一、防治肝炎新药品种及适应证简介（论文文献综述）
廖媛[1]（2020）在《基于MAPK-ERK-TLRs通路探讨脂必泰对非酒精性脂肪性肝病的作用机制及临床疗效研究》文中研究指明研究背景:非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是一种与胰岛素抵抗及遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis,NASH）及其相关的肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一,是当代医学领域的新挑战,其对人类健康的危害仍将不断扩大。目前,临床上国内外尚无针对NAFLD的特效药品。中药现代化启发我们充分利用我国现有丰富的中药资源宝库,选择开发合理的原药材或原有方剂,从中寻找既能改善胰岛素抵抗又能保肝抗炎的治疗NAFLD的有效药物成为当务之急。本研究共分为两部分,基础研究部分和临床研究部分。基础研究部分通过高脂高糖诱导非酒精性脂肪性肝病动物模型,探讨脂必泰干预NAFLD的作用效果,及对MAPK-ERK-TLRs信号通路的影响,为脂必泰应用于临床治疗NAFLD提供实验依据。临床研究部分通过脂必泰治疗NAFLD患者,观察脂必泰对患者肝脏硬度（LSM）、脂肪衰减（CAP）、体重、身体质量指数（BMI）的影响,及对肝功、血脂、血糖、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等指标的改善情况,综合评价脂必泰对NAFLD患者的治疗效果。基础研究部分目的:建立大鼠非酒精性脂肪肝疾病模型,观察脂必泰在疾病动物模型中治疗非酒精性脂肪性肝病的作用效果及机制研究。方法:实验选取6周龄雄性SD大鼠,采用10%果糖和高脂饲料诱导伴有IR的非酒精性脂肪肝病大鼠模型,模型验证成功后,将模型大鼠随机分为模型对照组,脂必泰低剂量组（100 mg/kg/day）,脂必泰高剂量组（200 mg/kg/day）,二甲双胍组（200mg/kg/day）,水飞蓟宾组（100 mg/kg/day）,另设正常对照组。给药期间,监测动物体重变化。连续给药9周后,检测各组大鼠空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（2h BG）及血清胰岛素（Fins）水平,并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）;检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平;检测血清透明质酸酶（HA）、层粘连蛋白（LN）、IV型胶原（IV-C）和III型前胶原（PC-Ⅲ）水平,并计算称量肝脏重量,计算肝脏指数;采用HE染色观察肝脏组织病理结构变化;采用油红O染色观察肝脏组织冰冻切片脂滴沉积情况;采用masson染色观察肝脏组织纤维化程度。q PCR和蛋白免疫印迹法（Western bolt）检测肝组织TLR4、P-ERK1/2 m RNA水平和蛋白水平。结果:与空白对照组比较,模型对照组2h BG、Fins、HOMA-IR、ALT、AST、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C、HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ、肝脏指数及病理评分均明显升高,HDL-C明显降低,且明显上调TLR4、P-ERK1/2 m RNA和蛋白表达水平。与模型对照组比较,脂必泰低、高剂量组2h BG、Fins、HOMA-IR、ALT、AST、TG、CHOL、LDL-C、肝脏指数和组织病理评分均明显降低,HDL-C和AST/ALT明显升高,明显下调TLR4、P-ERK1/2 m RNA和蛋白表达水平。与模型对照组比较,HE染色、油红染色和Masson染色显示脂必泰低、高剂量组肝脏组织病变改善和肝纤维化程度减轻。脂必泰高、低剂量组均可下调模型动物血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ和肝组织中胶原纤维表达。结论:脂必泰可通过下调TLR4、P-ERK1/2蛋白的表达,影响MAPK-ERK-TLRs通路而抑制炎症信号通路的转导,阻止炎症的发生、发展,降低血脂水平,同时拮抗胰岛素抵抗,改善肝脏空泡变性,减轻肝纤维化程度,减轻肝脏炎症反应而起到保护肝脏的作用。脂必泰可明显降低血清纤维化标记物水平和肝组织胶原纤维水平,对非酒精性脂肪性肝病起到治疗作用。临床研究部分目的:综合评价脂必泰对非酒精性脂肪性肝病患者的临床治疗作用,为脂必泰临床应用于NAFLD提供参考。方法:试验采取前瞻性研究方法,对2019.1-2019.12在广州市中医医院门诊就诊,符合痰瘀互结证的75例NAFLD患者为研究对象,将患者随机分成2组,对照组（基础治疗组）37例,试验组（脂必泰组）38例。试验过程中脱落9例患者,实际有效病例数66例,试验组33例,对照组33例。对照组患者仅控制饮食、加强运动,试验组患者在控制饮食、加强运动的基础上,给予脂必泰胶囊,每次1粒（0.24g）,每天2次,12周为一疗程。观察治疗前后两组患者肝脏脂肪衰减值（CAP）、肝脏硬度值（LSM）、体重、BMI指数、肝功（ALT、AST、GGT、ALP）、血脂（CHOL、TG、LDL-C、HDL-C）、血糖（GLU、Ins、Hb A1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的改善情况。临床试验以肝脏CAP值、LSM值、体重、BMI指数为主要疗效指标,以肝功、血脂、血糖和HOMA-IR为次要疗效指标进行评价。结果:与治疗前比较,对照组治疗后患者体重、BMI、LSM和CAP有统计学意义的降低（P<0.05）,其它检测指标未见明显变化;试验组治疗后患者体重、BMI、LSM、CAP、ALT、AST、GGT、GLU、Ins、HOMA-IR、CHOL和LDL-C有统计学意义的降低（P<0.05）,其它检测指标未见明显变化。与对照组治疗前相比较,试验组治疗前患者各项检测指标未见有统计学差异。与对照组治疗后相比较,试验组治疗后患者LSM、CAP、ALT、AST、GGT、GLU、Ins、HOMA-IR、CHOL、LDL-C有统计学意义的降低。其它检测指标未见有统计学差异。结论:基础治疗12周可明显降低非酒精性脂肪肝患者体重、BMI、LSM和CAP达到主要治疗效果,但是对肝脏功能、血脂调节和胰岛素抵抗未见明显改善。脂必泰干预加上基础治疗12周可明显降低非酒精性脂肪肝患者体重、BMI、LSM和CAP达到主要治疗效果,同时可明显改善患者肝脏功能、降低血脂和改善胰岛素抵抗。试验组对非酒精性脂肪肝患者的治疗作用优于对照组。且脂必泰对肝功能、血脂和胰岛素抵抗有改善作用。脂必泰治疗非酒精性脂肪肝患者达到主要治疗终点和次要治疗终点。
王宇明,赵学兰,邓国宏[2]（2020）在《第九届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议纪要》文中认为第九届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议于2019年3月7日至9日在重庆市召开。本次会议特邀专家60余位,300位专家和代表参加了此次盛会,就慢性乙型肝炎慢性化和重症化机制及其防治、新药研发、HBV相关肝细胞癌、肝衰竭、丙型肝炎、罕见少见肝病、脂肪肝、非酒精性肝病、终末期肝病、肝性脑病、肝病免疫代谢,以及肝癌靶向药物等热点和难点等问题进行交流,分享和总结了临床和基础实践成果。
Chinese Antituberculosis Association;[3]（2019）在《耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）》文中研究指明序言结核病是严重危害人类健康的慢性传染病,是我国政府重点控制的疾病之一。据2018年世界卫生组织报告,估算2017年全球新发结核病患者约1000万例,耐多药和（或）单耐利福平结核病（MDR/RR-TB）患者56万例。我国是全球结核病高负担国家,估算2017年新发结核病患者约90万例,MDR/RR-TB患者约7.3万例。结核病仍是全球前10位死因之一,全球2017年估算因结核病死亡患者约157万例,中国因结核病死亡患者约3.7万例。由于耐药结核病患者传播时间
萧凤鸣[4]（2019）在《儿童药物的开发策略》文中研究表明中国近年发布了药物法规方面的新政策,包括鼓励儿童药品开发。对以符合儿童用药为由被纳入优先审评审批名单的80项药物注册申请进行了分析,发现境外药物和罕见病药物占据了一定比重。结合Informa的Pharmaprojects?、Biomedtracker?和Medtrack?数据库的数据分析结果,提出了儿童药物开发的3个策略:关注境外上市的儿童药物、以罕见病为适应证进行药物开发、与拥有儿童药物剂型核心开发技术的团队合作,旨在为儿童药物研发企业提供参考。
侯志君[5]（2019）在《中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究》文中指出目的:本研究基于真实世界研究的理念,旨在评估中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率的影响,并探究慢性乙型肝炎患者发生肝硬化的相关影响因素。方法:采用回顾性队列研究,共纳入521例慢性乙型肝炎患者,按照其接受中医辨证治疗程度的不同划分为中西医结合队列261例和西医队列260例,对两队列乙型肝炎肝硬化发生率、HBV-DNA阴转率、HBeAg血清学转换率、HBsAg阴转率、抗-HBs阳转率、肝功能（TBiL、ALT、AST、ALB复常率）、肝组织病理学及乙型肝炎肝硬化发生的相关危险因素等进行分析研究,探讨长期中医药治疗在延缓乙型肝炎肝硬化中的作用。结果:1.中西医结合队列和西医队列的中位随访时间均为8年。两队列治疗5年肝硬化累积发生率为6.5%vs 11.9%,治疗7年肝硬化累积发生率为6.5%vs 13.5%,治疗10年肝硬化累积发生率为6.9%vs 13.5%,两队列均有统计学差异（P<0.05）。至随访终点,中西医结合队列有18例进展为肝硬化,西医队列有35例进展为肝硬化,两队列总体肝硬化发生率为6.9%vs 13.5%,有统计学差异（P=0.013）;2.在治疗0.5年时中西医结合队列和西医队列的HBVDNA阴转率为64.4%vs55.76%,有统计学差异（P<0.05）,而在治疗1年、2年、3年、5年、7年、10年时,两队列的HBVDNA阴转率均无显着性差异（P>0.05）;中西医结合队列和西医队列耐药发生率为8.81%vs 19.62%,差异有统计学意义（P<0.05）;中西医结合队列和西医队列治疗5年HBeAg血清学转换率为33.48%vs 24.43%,治疗7年HBeAg血清学转换率为39.16%vs 24.28%,有统计学差异（P<0.05）;至随访终点,中西医结合队列和西医队列的HBsAg阴转率为10.73%vs 6.54%,但统计学比较提示无显着性差异（P>0.05）;中西医结合队列和西医队列的抗-HBs阳转率为5.7%vs 3.5%,统计学比较提示无显着性差异（P>0.05）;3.在治疗3年时,中西医结合队列和西医队列的ALT复常率为90.04%vs 80.77%,存在统计学差异（P<0.05）,两队列治疗5年、7年、10年时两队列ALT复常率无统计学差异（P>0.05）;在治疗3年和10年时,中西医结合队列和西医队列的AST复常率分别为86.9%vs 77.3%、93.24%vs 81.2%,存在显着性差异（P<0.05）,在治疗5年、7年,两组队列间的AST复常率无统计学差异（P>0.05）;在治疗3年和5年时,中西医结合队列的ALB正常率为96.93%vs 90%、98.21%vs 94.6%,存在显着性差异（P<0.05）,在治疗7年、10年时,两组队列间的ALB正常率无统计学差异（P>0.05）;4.共有38例患者完成治疗前后肝穿刺组织检查,其中中西医结合队列20例,西医队列18例。治疗后中西医结合队列和西医队列的纤维化分期总改善率为45%vs 11.11%,有统计学差异（P<0.05）;5.中西医结合队列和西医队列的中医证候总体有效率为95.4%vs 83.1%（P<0.05）;中西医结合队列和西医队列在治疗3年、5年、7年和10年的中医证候积分差值,均有统计学差异（P<0.05）;6.基于基线资料的肝硬化发生情况的单因素分析,男性的肝硬化发生率高于女性（P=0.038）,年龄≥40岁的患者肝硬化发生率高于年<40岁的患者（P=0.012）;HBV感染病程10～15年的肝硬化发生率高于0～5年的患者（P=0.007）,HBV感染病程>15年的肝硬化发生率高于0～5年的患者（P=0.001）;治疗前HBeAg阳性患者肝硬化发生率高于HBeAg阴性患者（P=0.04）;治疗前HBV DNA载量≥107的患者肝硬化发生率高于HBV DNA≥载量103的患者（P=0.036）;有HBV相关家族史的患者肝硬化发生率高于无HBV感染家族史的患者（P=0.022）,有饮酒史的患者肝硬化发生率高于无饮酒史的患者（P=0.000）;不同ALT水平之间的肝硬化发生率无显着性差异（P=0.542）;不同中医证型之间肝硬化发生率无显着性差异（P=0.653）;7.Cox 比例风险回归模型进行多因素分析显示,男性（95%CI:0.080-0.917,P=0.031）、年龄≥40岁（95%CI:1.001-1.050,P=0.040）、有HBV感染相关家族史（95%CI:1.335-4.327,P=0.006）、饮酒史（95%CI:2.477-11.174,P=0.000）、HBVDNA定量≥ 107（P<0.05）、HBeAg 阳性（95%CI:1.032-4.563,P=0.041）是乙型肝炎肝硬化发生的独立危险因素,而中医辨证治疗是延缓乙型肝炎肝硬化发生的保护因素。8.在接受中医药长期辨证治疗过程中动态监测患者的肾功能、血常规、尿常规、心电图等指标,结果提示患者在接受长期中医辨证治疗期间,未出现病情加剧或恶化。9.药物频数分析显示,累积使用频率达到30%以上的中药包括炒白术、苍术、延胡索、茵陈、茯苓、炒山栀、六月雪、乌贼骨、制半夏9味;药性频数统计结果显示以寒性药为主,温性药和平性药次之,凉性、热性药物使用频率较低,热性药物使用频数最少;药味频数统计结果显示以苦、甘味药为主,辛味药次之;药物归属足厥阴肝经最多,其次是足阳明胃经、足太阴脾经、手太阴肺经和足少阴肾经。结论:1.中医辨证联合抗病毒长期治疗慢性乙型肝炎可以降低乙型肝炎肝硬化发生率。2.中西医结合治疗可相对提高病毒学应答率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率,显着改善患者的中医临床证候、肝脏组织学和影像学,治疗安全性良好。3.多因素分析显示基线男性、年龄≥40岁、有HBV相关家族史、饮酒史、HBeAg阳性、HBV DNA定量≥107是慢性乙型肝炎发生肝硬化的危险因素。4.导师陈建杰教授主张从“湿”论治慢性乙型肝炎,强调“清热化湿,顾护中州”的治疗原则,同时认为当以“和”为主,攻补兼施,不忘兼症,讲究用药剂量,用药平和轻灵。5.真实世界研究符合中医临床实际情况,可为评判中医辨证论治的临床疗效提供一定的科学依据。
曾芸[6]（2019）在《德阳地区六家医疗机构2013-2017年慢性乙型肝炎住院患者抗病毒药物应用情况分析》文中指出目的:1、通过对德阳地区六家不同级别医疗机构的慢性乙型肝炎住院患者抗病毒药物应用情况进行回顾性分析,了解该区域慢性乙型肝炎抗病毒治疗用药现状;2、通过查阅慢性乙型肝炎防治指南、专家共识以及高质量的循证研究文献,拟定合理用药的评价标准,对慢性乙型肝炎住院患者的抗病毒药物应用情况进行评价,为合理用药提供参考。方法:通过医院的病案管理系统,提取2013年1月1日至2017年12月31日五年时间内第一诊断为慢性乙型肝炎的住院病例,排除药物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病以及其他非乙肝病毒所致的病毒性肝病等情况。参考随机抽样样本量计算公式n=P（1-P）/（e2/Z2+P（1-P）/N）,将置信度设置为P小于0.01,比例估计设置为0.5,精度值百分比分别设置为0.03和0.04,计算出需要样本量为988-1692之间,取整数1200作为抽样分析目标样本量。按入院时间对每家医疗机构符合条件的病例进行排序,病例总数除以100的商四舍五入后取整数作为间隔,依次抽取6份病例,最终纳入1200份病例作为研究对象。按药物的功能作用进行分类,利用EXCEL2007、ACCESS 2007、IBM SPSS 23.0等软件提取样本数据并整理,最终获得患者性别、年龄、平均住院日、住院费用、药品费用、药品种类、应用明细等具体数据。参照拟定的合理用药评价标准,对抗病毒药物的应用情况进行分析评价。结果:纳入研究的患者中,男性约占73.5%,平均年龄51.3± 10.4岁,女性约占26.5%,平均年龄57.8±9.7岁。平均住院日为17.1天,人均住院费用为12141.8元,平均总药费占总费用比的38.3%,抗病毒药物费用占总药费的71.1%。药物利用评价（drug utilization review,DUR）方面,共计914例患者进行了抗病毒治疗,使用频次前三位依次是恩替卡韦、阿德福韦酯和拉米夫定。其中恩替卡韦的用药频度（defined daily dose system,DDDs）最大,干扰素类利用指数（drug utilization index,DUI）均小于1,核苷（酸）类DUI均等于1;药物利用评估（drug utilization evaluation,DUE）方面,肝功能指标HBeAg血清学转换率为22.3%、HBV DNA转阴率为40.2%、ALT复常率为56.1%、HBsAg转阴率为1.2%;不良反应如流感样症状、胃肠道反应、过敏反应、精神异常、肾功能损害、骨质疏松、骨髓抑制发生率依次为2.8%、2.2%、1.9%、0.9%、0.5%、0.3%、0.1%;抗病毒药物使用合理性方面,①1200例患者中有278例（23.2%）未严格掌握抗病毒治疗的启动指征,随意予以抗病毒治疗;②有230例（44.6%）HBeAg阳性或阴性患者抗病毒药物选用不合理,有94例（47.0%）例病情进展至代偿期或失代偿期乙肝肝硬化患者选用不合理;有164例发生病毒学突破的患者进行了基因检测,其中69例（42.1%）未正确实施耐药挽救方案;③特殊人群中,有56例（42.4%）HBV相关肝病患者、28例（27.2%）处于特殊年龄或生理阶段患者、9例（26.5%）合并其他疾病的患者以及7例ALT≤2×ULN的患者（20.0%）抗病毒药物选用不合理;④抗病毒治疗随访方面,对724例（79.2%）应用了抗病毒药物的患者进行了随访,随访率三级医院高于二级医院,综合医院高于专科医院,随访形式以电话为主。结论:男性患者CHB的发病率高于女性,发病年龄早于女性。六家医疗机构在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗用药方面存在不合理情况。包括不能严格地把握治疗适应症,随意启动抗病毒治疗;药物选用方面,不考虑患者HBVDNA水平、肝脏炎症程度,不结合患者的用药史、禁忌症、是否为特殊人群等情况,随意选用、停用或换用抗病毒药物。部分医院未开展基因型耐药检测,未采取正确的耐药挽救措施,只凭经验选药等。这些不合理的情况,一方面与德阳地区的经济状况、医疗技术水平偏低有关,另一方面与医师对于慢性乙肝抗病毒药物治疗的重视程度不够,参与相关的合理用药培训较少有关,导致用药规范及治疗新进展等传播不及时、不到位。通过本研究,可以更好地了解到目前临床上对于慢性乙型肝炎药物抗病毒治疗方面存在哪些问题,临床药师可利用自身专业优势,更加有针对性地参与合理用药的教育培训、指导监督、临床路径、医嘱点评等工作,协助临床制定最佳的用药方案,减少不合理用药,提高治疗效果。
佟笑[7]（2018）在《中药新药成药性风险管理研究》文中认为中药新药的研究与开发,面临巨大的成药性风险。如果能够对中药新药的研究和开发实施有效的风险管理,规避、减小和控制中药新药研发过程中面临的成药性风险,从而降低失败率,不仅可以减少在失败方案中的研发投入,显着降低研发成本,而且还可以提高新药研发的成功率,带来巨大的经济效益和社会效益。引起中药新药注册申报不予批准的问题是多方面的。有的较为多见,有的比较少见,但无论是哪种问题,一但出现都可能会直接导致注册申报不成功。中药新药的研究者们必须对研发过程中可能存在的风险进行识别和规避防范。论文通过查阅大量的文献资料,对可能引起中药新药研发失败的风险进行识别,并根据中药新药注册申报的基本程序和要求,将可能引起中药新药成药性风险发生的因素分为两大类。一大类是发生在中药新药临床前研究中的,导致中药新药申请临床试验不予批准的风险因素。这些因素主要包括:研发立题问题、组方合理性问题、适应症问题、非临床有效性问题、非临床安全性问题、工艺确定的合理性问题、质量标准与稳定性研究问题、研究资料规范性和真实性问题以及药代动力学问题等方面;另一大类是发生在中药新药临床研究中的,导致中药新药申报生产注册上市不予批准的风险因素。这些因素主要包括:有效性问题、安全性问题、合法合规性问题、工艺或处方问题、资料规范性和真实性问题等方面。论文采用层次分析法,根据中药新药的研发周期与进程,对影响中药新药研发的风险因素按照临床前研究和临床研究两个阶段,分别进行了评估。通过构建结构模型、计算单排序、计算层次总排序和一致性检验等步骤,计算出两个阶段的一级风险因素和二级风险因素的指标权重,并对这些风险因素的权重数值进行了系统的比较与排序。为减少中药新药研发风险的发生、提高中药新药注册申报的成功率,论文针对中药新药临床前研究和中药新药临床研究两个阶段,按照一级风险指标的排序顺序（二级风险指标对应识别顺序）分别对中药新药临床前研究中的9大方面、41个风险点,和中药新药临床研究中的5大方面、18个风险点有针对性的提出了相应的控制策略,以期为以后的中药新药研究工作者提供借鉴、参考。
赖树清,王奇巍,刘健惠[8]（2018）在《2017年中国新药审批及注册申报情况分析》文中研究表明2017年中国药品监管制度经历了前所未有的深刻变革,势必对国内新药研发和技术创新产生深远的影响。本文通过对2017年CFDA批准药品和CDE药品注册申请受理数据的梳理和分析,剖析其中潜在的趋势及成因,以期为政府和企业进行新药研发管理决策及战略制定提供参考。
高磊,邸云瑞,黄清竹[9]（2017）在《我国药品注册优先审评制度的进展与相关考量》文中研究表明本文梳理了我国药品注册优先审评制度的演变与确立过程,介绍了自优先审评制度实施以来我国优先审评品种的申请、纳入与审评情况,分析了我国优先审评的特点及与美国FDA优先审评制度的不同。最后,结合我国药品审评审批制度改革目标,对解决药品审评积压任务后,如何进一步完善优先审评制度,建立常态审评下的药品优先审评常态机制进行了思考。
丁锦希,李苏菊,姚雪芳,高磊,任宏业[10]（2017）在《我国新药优先审评模式研究》文中研究说明本文从我国新药优先审评模式的前身——特殊审批制度出发,通过构建评价指标体系,回顾特殊审批制度实施绩效,并在借鉴国外优先审评模式的基础上,结合我国国情和药品审评审批改革目标,提出优先审评模式的完善建议。建议从适用范围分类细化、加速审评时间节点设置、审评团队建设三方面优化优先审评模式。
二、防治肝炎新药品种及适应证简介（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、防治肝炎新药品种及适应证简介（论文提纲范文）
（1）基于MAPK-ERK-TLRs通路探讨脂必泰对非酒精性脂肪性肝病的作用机制及临床疗效研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究及理论探讨 |
| 1.1 现代医学对NAFLD的研究概况 |
| 1.1.1 流行病学 |
| 1.1.2 发病机制 |
| 1.1.3 NAFLD常用的诊断方法 |
| 1.1.4 NAFLD的西医治疗现状 |
| 1.2 祖国医学对NAFLD的研究概况 |
| 1.2.1 病名 |
| 1.2.2 病因病机 |
| 1.2.3 辨证分型 |
| 1.2.4 中医辨证施治在NAFLD患者中的应用 |
| 1.2.5 专方治疗在NAFLD患者中的应用效果 |
| 1.2.6 复方治疗在NAFLD患者中的应用效果 |
| 1.2.7 其他方法在NAFLD患者中的应用效果 |
| 1.3 脂必泰来源与组方思路 |
| 第二章 脂必泰对非酒精性脂肪性肝病大鼠的影响及作用机制研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料 |
| 2.2.1 实验药物与主要试剂及耗材 |
| 2.2.2 主要仪器设备 |
| 2.2.3 实验动物 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 动物饲养管理 |
| 2.3.2 疾病模型建立、模型验证及实验分组 |
| 2.3.3 剂量设计 |
| 2.3.4 检测指标 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 临床观察 |
| 2.4.2 脂必泰对动物体重增长的影响 |
| 2.4.3 脂必泰对血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数的影响 |
| 2.4.4 对血清生化指标和脏器系数的影响 |
| 2.4.5 对肝脏组织病理的影响(大体解剖观察、肝脏组织HE染色、油红O染色) |
| 2.4.6 脂必泰对血清纤维化指标及组织病理纤维指标的影响 |
| 2.4.7 对TLR4、P-ERK1/2、ERK1/2 蛋白的影响 |
| 2.5 讨论及结论 |
| 2.5.1 NAFLD模型建立评价 |
| 2.5.2 脂必泰对NAFLD大鼠血脂、血糖代谢的治疗效果 |
| 2.5.3 脂必泰对NAFLD大鼠血清纤维化指标及组织病理纤维指标的影响 |
| 2.5.4 脂必泰对NAFLD大鼠肝组织TLR4、P-ERK1/2、ERK1/2 蛋白和TLR4、ERK m RNA表达水平的影响 |
| 第三章 脂必泰对非酒精性脂肪性肝病患者的治疗作用评价 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.3 病例选择 |
| 3.3.1 诊断标准 |
| 3.3.2 纳入标准 |
| 3.3.3 排除标准 |
| 3.3.4 治疗方案 |
| 3.3.5 疗效评价指标 |
| 3.4 统计分析方法 |
| 3.5 研究结果 |
| 3.5.1 临床试验实施概况 |
| 3.5.2 主要疗效指标:肝脏脂肪衰减(CAP)、肝脏硬度(LSM)、体重及BMI指数 |
| 3.5.3 次要疗效指标:肝功能、血脂、血糖和胰岛素抵抗指数 |
| 3.6 安全指标的评估 |
| 3.7 讨论及结论 |
| 3.7.1 NAFLD患者进行基础治疗的效果 |
| 3.7.2 脂必泰结合基础治疗对NAFLD患者体重、BMI、LSM、CAP的效果 |
| 3.7.3 脂必泰结合基础治疗对NAFLD患者血糖及胰岛素的效果 |
| 3.7.4 脂必泰结合基础治疗对NAFLD患者肝功能、血脂的效果 |
| 结语 |
| 4.1 论文研究成果 |
| 4.2 不足之处 |
| 4.3 下一步工作设想 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（4）儿童药物的开发策略（论文提纲范文）
| 1 以符合儿童用药为由被纳入优先审评审批的药物注册申请分析 |
| 2 儿童药物研发策略：关注境外上市的儿童药物 |
| 2.1 美国儿童药的年龄定义 |
| 2.2《儿科研究平等法案》 |
| 2.3《最佳儿童药物法案》 |
| 2.4 美国药物说明书中有关儿童用药的信息 |
| 3 儿童药物研发策略：开发罕见病适应证 |
| 3.1 全球已上市的罕见病药物概况 |
| 3.2 获批概率高于平均值的在研罕见病药物 |
| 3.3 罕见病药物在中国的研发趋势 |
| 4 儿童药物研发策略：关注儿童药物制剂新技术 |
| 5 结语 |
（5）中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 临床资料与治疗方法 |
| 1. 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 样本量的计算 |
| 1.3 诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 2. 研究方案 |
| 2.1 研究设计类型及队列分组 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 临床病例资料收集 |
| 2.4 临床随访 |
| 2.5 疗效指标及判定标准 |
| 2.6 统计分析方法 |
| 结果 |
| 1. 病例纳入情况 |
| 2. 两队列基线资料的分析 |
| 2.1 一般资料比较 |
| 2.2 基线HBV DNA比较 |
| 2.3 基线肝功能比较 |
| 2.4 基线AFP水平比较 |
| 2.5 基线肝脏组织病理学的比较 |
| 2.6 中医证型分布 |
| 2.7 病例随访情况 |
| 2.8 抗病毒治疗情况 |
| 3.临床疗效分析 |
| 3.1 乙型肝炎肝硬化发病率 |
| 3.2 不同基线特征乙型肝炎肝硬化发生率 |
| 3.3 HBV-DNA阴转率 |
| 3.4 HBeAg血清学转换率 |
| 3.5 HBsAg阴转率 |
| 3.6 抗-HBs 阳转率 |
| 3.7 耐药的发生率 |
| 3.8 肝功能主要指标比较 |
| 3.9 肝脏组织病理学改善情况 |
| 3.10 中医证候学改善 |
| 3.11 影像学改善率 |
| 4. 乙型肝炎肝硬化发生的相关影响因素分析 |
| 5. 安全性分析 |
| 5.1 血常规正常率的比较 |
| 5.2 肾功能正常率的比较 |
| 6. 中药处方分析 |
| 6.1 药物频数分布 |
| 6.2 药物四气五味统计 |
| 6.3 药物归经统计 |
| 讨论 |
| 1 真实世界研究与中医临床研究 |
| 1.1 真实世界研究的研究现状 |
| 1.2 RWS与RCT的比较 |
| 1.3 中医药临床研究与RWS |
| 2 长期抗病毒治疗对慢性乙型肝炎临床转归的影响 |
| 2.1 慢性乙型肝炎感染的自然史 |
| 2.2 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状 |
| 2.3 乙型肝炎肝硬化的发生和诊断方法 |
| 3 中医药防治慢性乙型肝炎 |
| 3.1 中医病因病机转化 |
| 3.2 中医辨证论治 |
| 4 中医辨证联合抗病毒治疗的临床疗效分析 |
| 4.1 中医辨证联合抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化发生率的影响 |
| 4.2 不同基线特征与乙型肝炎肝硬化发生率的关系 |
| 4.3 HBV DNA阴转率 |
| 4.4 HBeAg血清学转换率 |
| 4.5 HBsAg阴转率和抗-HBs阳转率 |
| 4.6 对生化学的影响 |
| 4.7 对肝脏组织学的影响 |
| 4.8 对中医证候学的影响 |
| 4.9 影响乙型肝炎肝硬化发生的相关因素分析 |
| 4.10 长期使用中药的安全性分析 |
| 4.11 导师陈建杰教授治疗慢性乙型肝炎的用药规律和临证经验 |
| 创新点 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 1. 文献综述 中医药联合抗病毒治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 2. 在校期间公开发表论文 |
| 3. 查新报告 |
（6）德阳地区六家医疗机构2013-2017年慢性乙型肝炎住院患者抗病毒药物应用情况分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英文缩略词表 |
| 致谢 |
| 慢性乙型肝炎抗病毒药物治疗现状与进展(综述) |
| 参考文献 |
（7）中药新药成药性风险管理研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 文献综述 |
| 1.2.1 新药研发风险管理国内研究综述 |
| 1.2.2 新药研发风险管理国外研究综述 |
| 1.3 研究目的与意义 |
| 1.4 文章创新点 |
| 1.5 研究方法 |
| 1.6 论文结构 |
| 第二章 概念界定与风险管理理论回顾 |
| 2.1 相关概念 |
| 2.2 风险的基本特征 |
| 2.3 项目风险管理相关理论回顾 |
| 2.3.1 项目风险管理基本内容 |
| 2.3.2 风险识别的主要方法 |
| 2.3.3 风险评估的主要方法 |
| 第三章 中药新药的研发过程及其基本要求 |
| 3.1 中药新药研究开发的基本程序 |
| 3.1.1 临床前研究阶段 |
| 3.1.2 临床研究阶段 |
| 3.1.3 新药上市后研究 |
| 3.2 中药新药的注册管理概述 |
| 3.2.1 中药新药注册管理依据 |
| 3.2.2 中药新药注册管理机构 |
| 3.2.3 中药新药注册分类及说明 |
| 3.3 中药新药注册审批的基本程序 |
| 3.3.1 新药临床研究审批程序 |
| 3.3.2 新药生产审批程序 |
| 3.3.3 实行特殊审批的新药 |
| 3.4 中药新药注册申请资料的基本要求 |
| 3.5 中药新药研究与开发的特点 |
| 第四章 我国中药新药注册申请与获批情况 |
| 4.1 2010～2015年间我国中药新药注册申请情况 |
| 4.1.1 2010～2015年间我国中药新药注册申请总体情况 |
| 4.1.2 2010～2015年间我国中药新药注册申请具体情况 |
| 4.2 2010～2015年间我国中药新药获批情况 |
| 4.2.1 2010～2015年间我国中药新药获得批准临床试验的品种情况 |
| 4.2.2 2010～2015年间我国中药新药获得批准生产上市的品种情况 |
| 4.3 2010～2015年间我国中药新药注册申请与获批情况分析 |
| 4.3.1 2010～2015年间我国中药新药注册申请与获批品种的类别情况 |
| 4.3.2 2010～2015年间我国中药新药注册申请与获批品种的剂型情况 |
| 第五章 中药新药成药性风险识别 |
| 5.1 中药新药成药性风险的识别过程 |
| 5.2 中药新药临床前研究中的风险识别 |
| 5.2.1 研发立题问题 |
| 5.2.2 组方合理性问题 |
| 5.2.3 适应症确定问题 |
| 5.2.4 非临床有效性问题 |
| 5.2.5 非临床安全性问题 |
| 5.2.6 工艺确定问题 |
| 5.2.7 质量标准和稳定性研究问题 |
| 5.2.8 研究资料规范性和真实性问题 |
| 5.2.9 药代动力学问题 |
| 5.3 中药新药临床研究中的风险识别 |
| 5.3.1 临床有效性问题 |
| 5.3.2 临床安全性问题 |
| 5.3.3 合法合规性问题 |
| 5.3.4 工艺处方问题 |
| 5.3.5 研究资料规范性和真实性问题 |
| 第六章 中药新药成药性风险评估 |
| 6.1 风险评估方法 |
| 6.1.1 发放调查问卷表 |
| 6.1.2 数据收集情况 |
| 6.2 中药新药临床前研究中的风险评估 |
| 6.2.1 构建层次递阶结构 |
| 6.2.2 计算指标的层次单排序 |
| 6.2.3 层次总排序和一致性检验 |
| 6.3 中药新药临床研究中的风险评估 |
| 6.3.1 构建层次递阶结构 |
| 6.3.2 计算指标的层次单排序 |
| 6.3.3 层次总排序和一致性检验 |
| 6.4 中药新药成药性风险评估小结 |
| 6.4.1 临床前研究中各风险因素排序 |
| 6.4.2 临床研究中各风险因素排序 |
| 第七章 中药新药成药性风险控制 |
| 7.1 中药新药临床前研究中的风险控制 |
| 7.1.1 药代动力学方面的风险控制 |
| 7.1.2 适应症确定方面的风险控制 |
| 7.1.3 研发立题方面的风险控制 |
| 7.1.4 组方合理性方面的风险控制 |
| 7.1.5 质量标准和稳定性研究方面的风险控制 |
| 7.1.6 工艺确定方面的风险控制 |
| 7.1.7 非临床有效性方面的风险控制 |
| 7.1.8 非临床安全性方面的风险控制 |
| 7.1.9 研究资料规范性和真实性方面的风险控制 |
| 7.2 中药新药临床研究中的风险控制 |
| 7.2.1 工艺处方方面的风险控制 |
| 7.2.2 临床有效性方面的风险控制 |
| 7.2.3 合法合规性方面的风险控制 |
| 7.2.4 临床安全性方面的风险控制 |
| 7.2.5 研究资料规范性和真实性方面的风险控制 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文(专着)目录 |
| 致谢 |
| 附录Ⅰ |
| 附录Ⅱ |
| 附录Ⅲ |
| 附件 |
| 学位论文自愿预先检测申请表 |
（8）2017年中国新药审批及注册申报情况分析（论文提纲范文）
| 1 新药批准情况 |
| 1.1 上市申请审批完成量回落, 通过率上升 |
| 1.2 获批新药创新度高 |
| 1.3 抗感染和抗肿瘤领域获批数量居前 |
| 2 新药申报情况 |
| 2.1 IND申请:1类新药迎来爆发式增长 |
| 2.2 NDA申报:自主创新1类新药数量再创新高 |
| 3 结语 |
（9）我国药品注册优先审评制度的进展与相关考量（论文提纲范文）
| 1 我国优先审评制度演变与确立 |
| 2 我国优先审评进展情况 |
| 2.1 优先审评申请与纳入数量 |
| 2.2 纳入优先审评任务总体概况 |
| 2.3 纳入优先审评任务完成情况 |
| 2.4 审评时限分析 |
| 3 我国现行优先审评制度特点及与美国FDA优先审评制度的对比 |
| 3.1 我国优先审评制度的特点 |
| 3.1.1 适用范围宽, 惠及创新药与仿制药 |
| 3.1.2 强调临床价值为重要评价标准 |
| 3.1.3 绕过积压排队, 优先配置审评资源 |
| 3.1.4 加大沟通交流支持, 指导临床试验 |
| 3.1.5 未对审评时限提出特别规定 |
| 3.2 我国优先审评制度与美国FDA优先审评制度的比较 |
| 4 我国优先审评制度的挑战与思考 |
| 4.1 进一步细化完善优先审评适用范围与分类标准 |
| 4.2 进一步限定提交时间 |
| 4.3 进一步明确临床价值评价标准 |
| 4.4 加强各部门协调, 优化审评审批流程 |
| 4.5 协同推进各项审评工作制度 |
| 5 总结 |
（10）我国新药优先审评模式研究（论文提纲范文）
| 1 优先审评模式概述 |
| 1.1 优先审评模式主要内涵 |
| 1.2 优先审评模式与特殊审批的区别与联系 |
| 2 历史回顾性评价 |
| 2.1 创新药的可获得性 |
| 2.1.1 审评数量 |
| 2.1.2 审评周期 |
| 2.2 临床需求的满足程度 |
| 2.3 创新激励效应 |
| 2.4 小结 |
| 3 国外制度经验借鉴 |
| 3.1 机制特点 |
| 3.2 制度基础 |
| 3.3 绩效评价 |
| 3.4 借鉴意义 |
| 4 我国优先审评模式完善建议 |
| 4.1 明确优先审评模式适用范围分类标准 |
| 4.2 设置优先审评加速审评时间节点 |
| 4.3 加强优先审评配套制度建设 |
四、防治肝炎新药品种及适应证简介（论文参考文献）
- [1]基于MAPK-ERK-TLRs通路探讨脂必泰对非酒精性脂肪性肝病的作用机制及临床疗效研究[D]. 廖媛. 广州中医药大学, 2020(09)
- [2]第九届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议纪要[J]. 王宇明,赵学兰,邓国宏. 中华临床感染病杂志, 2020(02)
- [3]耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）[J]. Chinese Antituberculosis Association;. 中国防痨杂志, 2019(10)
- [4]儿童药物的开发策略[J]. 萧凤鸣. 药学进展, 2019(09)
- [5]中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究[D]. 侯志君. 上海中医药大学, 2019(03)
- [6]德阳地区六家医疗机构2013-2017年慢性乙型肝炎住院患者抗病毒药物应用情况分析[D]. 曾芸. 西南医科大学, 2019(04)
- [7]中药新药成药性风险管理研究[D]. 佟笑. 沈阳药科大学, 2018(07)
- [8]2017年中国新药审批及注册申报情况分析[J]. 赖树清,王奇巍,刘健惠. 中国医药工业杂志, 2018(03)
- [9]我国药品注册优先审评制度的进展与相关考量[J]. 高磊,邸云瑞,黄清竹. 中国新药杂志, 2017(22)
- [10]我国新药优先审评模式研究[J]. 丁锦希,李苏菊,姚雪芳,高磊,任宏业. 中国新药杂志, 2017(08)