一、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的研究进展（论文文献综述）
于丽杰[1]（2021）在《新型含五元杂环结构单元的SHP1/SHP2抑制剂的设计、合成及活性评价》文中进行了进一步梳理蛋白酪氨酸的磷酸化和去磷酸化的动态平衡在生物体内普遍存在,几乎涉及所有的生理和病理过程,对细胞的生长、分化、代谢、运动和凋亡起着重要的作用,在细胞的信号转导过程中占有极其重要的位置。一旦调控磷酸化过程的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases）与调控去磷酸化过程的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases）之间的生物学功能平衡出现细微的失衡,将会导致例如糖尿病、癌症等重大疾病的发生。含Src同源2域的蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP1）和含Src同源2域的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）是蛋白酪氨酸磷酸酶家族的重要成员,在细胞信息传递过程中起着关键的作用。结构上,两者均由一个位于C末端的酪氨酸磷酸化位点,两个位于N末端的SH2结构域和一个磷酸化结构域组成;功能上,两者均是连接多个细胞内致癌信号通路（例如Jak/STAT、PI3K/AKT、RAS/Raf/MAPK和PD-1/PD-L1通路）的重要枢纽。SHP1和SHP2的功能失调,均会导致癌症等重大疾病的发生。近年来,SHP2抑制剂取得了重要的进展。在发现第一个野生型SHP2（SHP2WT）变构抑制剂SHP099之后,出现了一些基于SHP099结构改造的变构抑制剂,其中TNO155、RMC-4630以及JAB-3068等抑制剂处于临床研究。遗憾的是,现有文献报道的SHP1抑制剂只有NSC-87877、?-溴-4’-羟基苯乙酮（PI-1）葡萄糖酸锑钠（SSG）、氧钒络合物、铜络合物和发光Tb（III）络合物,无论在数量上还是在结构多样性上,SHP1抑制剂的研究进展远远落后于SHP2抑制剂的研究。发现新型SHP1抑制剂也已经成为当前学术界的迫切需求。我们课题组前期以化合物a为起点,设计合成了化合物库a-e,在化合物库d中我们发现SMI-6b具有良好的SHP2抑制活性。以SMI-6b阳性化合物,设计并合成了化合物库1（含1,2,4-噻二唑结构单元,包含35个化合物）、化合物库2（含异恶唑结构单元,包含13个化合物）以及化合物库3（含1,3,4-恶二唑结构单元,包含20个化合物）等一系列新型含五元杂环结构单元的抑制剂。酶水平活性测试结果表明,大部分的化合物对SHP2表现了一定的抑制活性。有意思的是,化合物32(SHP2 IC50=2.99±0.36μM)对SHP1(IC50=1.33±0.16μM)表现更强的抑制活性,对SHP2表现了2.5倍的选择性,对TCPTP、PTP1B没有抑制活性。进一步在SHP1蛋白上进行的酶促动力学研究表明,32是SHP1非特异性抑制剂,为新型SHP1抑制剂研究领域提供全新的分子骨架。总之,我们设计了聚焦化合物库1-3,合成了68个化合物,进行了生物学评价,得到了一些初步的构效关系信息,发现了具有全新骨架的SHP1混合型抑制剂和SHP2抑制剂。
王泉[2]（2021）在《蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B和SHP2变构调节机制的分子动力学模拟研究》文中认为蛋白质酪氨酸的可逆磷酸化是真核生物调节多种生理活动的重要手段。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）超家族可以与蛋白酪氨酸激酶（PTKs）超家族协同作用,共同维持细胞内酪氨酸磷酸化和去磷酸化的生理平衡。虽然科学家们很早就开始研究PTPs的调控机制,但是单纯利用实验手段来研究PTPs的调节机制仍然存着较大的局限性,科学家们很难得到生理状态下PTPs的动态结构。随着计算机技术和模拟算法的高速发展,分子动力学模拟已经成为研究蛋白质结构和功能的重要手段。分子动力学模拟不仅可以研究蛋白质构象的动态变化,还可以得到伴随蛋白质构象变化的能量信息。PTP1B是第一个被发现的蛋白酪氨酸磷酸酶,目前已经成为研究其他蛋白酪氨酸酶的重要参照酶。SHP2则是PTPs超家族中的一个特殊成员,拥有独特的SH2蛋白域和自抑制机制。PTP1B和SHP2是PTPs家族中极有代表性的两个成员,探究PTP1B和SHP2的变构调节机制可以帮助我们更全面了解PTPs超家族的变构调节机制,为变构抑制剂的开发提供理论依据。本文利用分子动力学模拟的方法对蛋白酪酸磷酸酶PTP1B和SHP2的变构调节机制进行了系统的理论研究。主要内容如下:1.蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）变构调节机制的分子动力学模拟研究蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖的理想靶点。自从PTP1B在1988年被发现以来,科学家们在寻找其抑制剂的研究中投入了大量的时间与精力,但是直到现在,PTP1B抑制剂在临床治疗上的应用仍然十分有限。在本研究中,我们采用分子动力学模拟（MD）的方法来研究PTP1B与竞争性抑制剂（TCS401）和变构抑制剂（香豆酮化合物）的结合机制,并研究催化位点和变构位点之间的联系。研究结果表明催化位点和变构位点之间可以通过一条氢键网络（THR177-TYR152-ASN193-GLU297）相互作用。这条氢键网络是维持WPD loop开放或关闭的重要因素,并且可以在催化位点和变构位点之间传递结构变化信号。ASN193是重要的枢纽残基,它可以连接关键的Loop L11和螺旋α7。此外双解离状态的TCS401比其它解离状态有着更强的PTP1B亲和力。我们的研究揭示了PTP1B潜在的变构调节机制,为PTP1B变构抑制剂的设计提供了新的思路。2.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2变构机制的分子动力学研究SHP2（由PTPN11编码）是一种变构磷酸酶,在细胞信号传导中发挥着重要作用。程序性死亡受体1（PD-1）上的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）上的酪氨酸被磷酸化后,可以与SHP2结合并引发T细胞失活。尽管SHP2-PD-1相互作用对调节免疫进程十分重要,但是SHP2与PD-1的结合模式以及变构机制尚不清楚。在本研究中,我们采用分子动力学模拟的方法来研究SHP2和PD-1的结合细节,探究SHP2的变构调节机制。结果表明,ITIM会优先选择与N-SH2蛋白域结合,而ITSM对N-SH2和C-SH2蛋白域没有选择性。只有当ITIM与N-SH2蛋白域结合,ITSM与C-SH2蛋白域结合时,SHP2才会被完全激活。ITIM和ITSM的结合会通过改变SHP2的运动模式来变构激活SHP2,从而开启下游的信号通路。3.不同EPIYA多肽变构激活SHP2机制的分子动力学模拟研究CagA蛋白是幽门螺旋杆菌的主要毒力因子。CagA蛋白根据其含有EPIYAC还是EPIYA-D多肽可以在地理上分为东亚型CagA（EPIYA-D）和西方型CagA（EPIYA-C）,东亚型CagA的致病性（胃癌）要强于西方型CagA。在本研究中,我们采用分子动力学模拟来探究SHP2与不同EPIYA片段的结合细节,并探究它们对SHP2的变构激活机制。我们的研究表明EPIYA-D与SH2蛋白域（无论是N-SH2还是C-SH2蛋白域）的结合能力要强于EPIYA-C。此外,单独的EPIYAD结合到SHP2的N-SH2蛋白域上会导致关键螺旋B发生偏转,偏转的螺旋B会进一步挤压N-SH2和PTP蛋白域的接触面,打破SHP2自抑制口袋。然而单独的EPIYA-C结合到SHP2的N-SH2蛋白域上只会破坏螺旋B的二级结构,无法破坏自抑制口袋。但是当两个串联的EPIYA-C多肽同时结合到N-SH2和CSH2蛋白域上时,不仅可以增加EPIYA-C与N-SH2蛋白域的结合能力,还会保护螺旋B的二级结构,变构激活SHP2。我们的研究可以帮助研究者们更好的了解由胃幽门螺旋杆菌感染导致的胃癌的致病机制。PTP1B和SHP2既是PTPs超家族中极有代表性的两个成员,又是治疗糖尿病和肿瘤的有效靶点。但是由于它们催化位点的特殊性,其竞争性抑制剂在临床上的应用面临着许多困难。随着结构生物学的发展,开发PTP1B和SHP2的变构抑制剂已经成为治疗糖尿病和癌症的新方向。在本研究中,我们采用分子动力学模拟的方法来解释PTP1B和SHP2的变构调节机制,为PTP1B和SHP2变构抑制剂的开发提供了理论支持。
李玥颖[3]（2021）在《蛋白质翻译后修饰酶的荧光分析方法研究》文中提出蛋白质翻译后修饰（protein post-translational modification,PTMs）是指在m RNA被翻译成蛋白质后,对蛋白质上的一个或多个氨基酸残基进行化学修饰的过程。PTMs是提高蛋白质多样性的关键机制。蛋白质翻译后修饰酶能够调控200多种蛋白质底物的翻译后修饰,根据作用机理的不同可以分为两大类:（1）水解肽键的酶（蛋白酶）和（2）共价修饰氨基酸侧链的酶。蛋白质翻译后修饰酶能够调节蛋白质的活性、定位以及与其他生物分子间的相互作用,在功能蛋白质组学中发挥着关键作用。蛋白质翻译后修饰酶活性异常与糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病、癌症、阿尔兹海默症等多种人类疾病密切相关。蛋白质翻译后修饰酶的传统检测方法有放射性标记法、高效液相色谱法、凝胶电泳法、酶联免疫吸附法。但这些方法都存在着放射性污染、操作复杂、仪器昂贵等不足。因此,发展简单快速、灵敏度高的蛋白质翻译后修饰酶检测方法迫在眉睫。本论文以转肽酶A（sortase A,Str A）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）、蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B）、蛋白激酶（protein kinase A,PKA）为主要模型,结合核酸扩增技术、单分子成像技术和量子点（quantum dots,QDs）、磁珠等新型纳米材料,发展了一系列高灵敏度、高选择性的荧光检测方法。本论文主要研究内容如下:一、转肽酶催化的转肽反应是一种有效的修饰目标蛋白质的方法。尽管转肽酶在蛋白质化学中有着广泛的应用,但由于其荧光内滤效应引起的自猝灭,传统的荧光检测方法不足以表征转肽酶的特性。发展了一种基于转肽酶介导的分子内荧光共振能量转移（fo?rster resonance energy transfer,FRET）的单分子检测方法,检测SrtA活性。该方法利用了两个花青素染料修饰的多肽探针作为SrtA的底物,其中一个多肽探针包含LPXTG基序和供体荧光团,而另一个多肽探针包含低聚甘氨酸亲核试剂和受体荧光团。SrtA存在的情况下,催化两种多肽探针融合,并引发分子内FRET。通过全内反射荧光（total internal reflection fluorescence,TIRF）成像,在单分子水平检测FRET信号,从而实现SrtA的灵敏检测。该方法不仅可以准确测定SrtA的动力学参数,还可以检测盐酸小檗碱在细胞外和金黄色葡萄球菌细胞中对SrtA活性的抑制作用。此外,该方法具有很好的特异性,可灵敏地测定SrtA,检测限低至7.08 pM,远低于目前报道的大多数方法。该方法为深入研究SrtA活性和发现抗感染药物提供了有效工具。二、蛋白酶的表达与各种病理现象密切相关,其准确定量对临床诊断和肿瘤治疗至关重要。利用蛋白酶特异性切割和切割酶辅助信号放大技术（nicking enzyme-assisted signal amplification,NESA）,构建了一个灵敏的蛋白酶传感器,用于多种MMPs的单分子检测。该蛋白酶传感器设计了两个DNA-肽缀合物和两个荧光基团（Cy3或Cy5）和猝灭基团（BHQ2）修饰的报告探针。两个DNA-肽缀合物分别包含特定的蛋白酶裂解位点和触发DNA。当MMPs存在时,DNA-肽缀合物中的底物肽在裂解位点被特异性切割,从而释放触发DNA。磁分离后,得到的触发DNA可与相应的报告探针杂交,引发循环NESA反应,释放大量Cy3/Cy5荧光分子,最后通过基于TIRF成像的单分子荧光方法可以定量检测MMPs。利用蛋白酶水解的高特异性、循环NESA反应的高效率和单分子检测的高灵敏度,该蛋白酶传感器可同时检测多种MMPs。该方法对MMP-2活性的检测限为3.33 pM,对MMP-7的检测限为1.71 pM,优于基于目标肽的检测方法。此外,该蛋白酶传感器可用于癌细胞中MMP-2和MMP-7的测定以及蛋白酶抑制剂的筛选,在临床诊断和药物发现方面具有很大的前景。三、酪氨酸磷酸化是各种生物活动（如基因转录、m RNA加工和分子运输）和生理过程（如增殖、分化和代谢）的主要调控机制。细胞内酪氨酸磷酸化的水平受蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases,PTPs）的共同调控,但是PTPs的调控作用一直被低估。最近的研究表明,PTP1B在胰岛素/瘦素介导的信号转导中起关键的负调控作用,其异常活性与II型糖尿病和肥胖有关。另外,其他种类的PTPs活性异常与癌症密切相关。因此,高效、灵敏地检测PTPs对临床诊断、药物发现和癌症治疗具有重要意义。传统的PTPs活性检测方法主要依赖于测定32P/33P标记的磷酸化肽/蛋白底释放的放射性磷酸盐和利用液体闪烁光谱仪定量放射性物质。然而,放射性元素会对人类健康和环境造成危害。利用去磷酸化诱导的三级核酸扩增反应,发展了一种用于检测PTP1B活性的荧光方法。该方法涉及三个步骤:（1）PTP1B催化的酪氨酸去磷酸反应诱导胰凝乳蛋白酶裂解肽-DNA缀合物;（2）肽-DNA缀合物裂解诱导的指数链置换扩增产生脱氧核酶（DNAzyme）;（3）DNAzyme循环裂解信号探针导致荧光信号被放大。利用PTP1B诱导的酪氨酸去磷酸化和胰凝乳蛋白酶介导的肽裂解的高特异性、DNAzyme诱导的三级DNA扩增的高效率和磁分离产生的低背景信号,使该方法具有特异性好、灵敏度高的优点,检测限为0.24 pM。可用于动力学分析,抑制剂筛选,以及多种癌细胞中PTP1B的准确检测。四、激酶可以催化γ-磷酸基团从腺苷-5’-三磷酸（ATP）转移到特定氨基酸侧链上,在信号转导、代谢、基因表达和细胞周期进程等各种生物过程中发挥重要作用。PKA和多核苷酸激酶（polynucleotide kinases,PNK）是两种被广泛研究的激酶。虽然激酶的检测已经取得了很大的进展,但迄今为止,关于通用激酶纳米传感器的报道还很少。我们发展了以锆离子(Zr4+)的单量子点（QD）自组装为基础的通用激酶纳米传感器用于检测PKA和PNK。该纳米传感器是通过将生物素修饰的捕获探针组装到单个量子点表面来构建的。当PKA/PNK存在时,他们可以催化Cy5-修饰的肽/DNA底物磷酸化,通过Zr4+和磷酸基团之间的相互作用可以将磷酸化底物组装到QD表面,导致QD和Cy5之间发生FRET。通过单分子检测,可以很容易地测量FRET信号。该纳米传感器对PKA的检测限低至8.82×10-4U/mL,对PNK的检测限为1.40×10-5 U/mL。此外,该纳米传感器可以测量HeLa细胞内的PKA和PNK,并可用于分析酶动力学参数和筛选PKA和PNK抑制剂,在进一步的药物发现和临床诊断方面具有很大的应用潜力。
母倩文[4]（2021）在《SHP2抑制剂的发现研究》文中提出磷酸化和去磷酸化是蛋白质翻译后修饰的重要组成部分,参与调节细胞生长、增殖、分化、转移及肿瘤发生发展等生理病理活动,主要由蛋白磷酸酶（Phosphatases）和激酶（Kinases）协同完成。SHP2（Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2）是由PTPN11编码的重要酪氨酸磷酸酶,参与调控多种癌症及炎症相关信号通路。SHP2突变可引起造血系统恶性肿瘤、实体瘤、努南综合征和豹皮综合征等多种疾病发生,因而开发SHP2抑制剂对治疗SHP2相关疾病尤其是癌症具有重要意义。SHP2＿E76K突变是幼年型粒-单核细胞白血病中最常见的突变,而现有抑制剂对该突变型SHP2的抑制活性低于野生型;此外,SHP2与同源蛋白SHP1氨基酸序列高度保守;因此,抑制剂的选择性颇为关键。本论文中我们主要针对SHP2＿E76K突变体建立抑制剂筛选平台,并针对SHP1测试化合物的选择性,旨在为高活性、高选择性的SHP2抑制剂发现提供苗头化合物。为此,我们首先构建了SHP2和SHP1相关的多种蛋白质（野生型SHP2全长蛋白,SHP2＿WT;E76K突变型SHP2全长蛋白,SHP2＿E76K;SHP2催化结构域蛋白,SHP2＿PTP;野生型SHP1全长蛋白,SHP1＿WT;E74K突变型SHP1全长蛋白,SHP1＿E74K;SHP1催化结构域蛋白,SHP1＿PTP）的表达质粒并纯化得到后续实验所需的目标蛋白。随后,建立针对SHP2和SHP1的酶活测试方法,并靶向SHP2＿E76K对2560个老药进行抑制剂筛选,发现10个对SHP2＿E76K具有抑制活性的化合物,其中艾曲波帕乙醇胺和漆树酸的抑制活性最佳,对SHP2＿E76K的IC50值分别为4.5μM和6.5μM。在针对SHP1测试化合物的选择性实验中,漆树酸表现出一定的选择性,对SHP2＿WT和SHP1＿WT的IC50值分别为2.2μM和10.1μM。我们利用蛋白热迁移方法（Thermal shift assay,TSA）验证活性化合物与SHP2的结合,其中头孢曲松和硫辛酸有较为明显的热迁移现象,ΔTm值分别是2.0℃和1.5℃。接着,我们利用分子对接方法探究小分子与SHP2的可能结合模式,发现这些小分子可与底物结合口袋中的关键氨基酸K364、K366、C459、S460和R465等形成了氢键、盐桥等相互作用。最后,我们通过筛选960个晶体条件得到SHP2的晶体生长条件,并使用X-射线衍射法收集晶体数据,尝试解析小分子与蛋白的复合物晶体结构,但没有发现小分子抑制剂的电子云密度,目前仅解析得到SHP2＿PTP（1.7?）和SHP2＿WT（2.5?）的单晶结构。综上所述,我们建立了SHP2抑制剂的筛选平台,针对老药化合物筛选得到了多个抑制SHP2的活性化合物,解析得到了高分辨率的SHP2＿PTP和SHP2＿WT蛋白质自身的晶体结构,为后续SHP2抑制剂的优化和复合物结构解析奠定了重要基础。
陈思宇[5]（2021）在《橙皮素衍生物靶向PTP1B抑制CCl4诱导的小鼠急性肝损伤》文中研究指明急性肝损伤（ALI）是各种病因造成的肝脏急性炎症性疾病,包括肝炎、药物和毒素引起的肝损伤,急性肝损伤以突发性的肝脏功能异常以及炎症反应为主要特点。目前,急性性肝衰竭的治疗仍然是临床医学中极其重要的挑战性问题,对于急性肝损伤目前还没有较好的治疗药物和手段。相关研究表明,在肝损伤期间,被称为Kupffer细胞（KCS）的驻留巨噬细胞在初始应激反应中起着至关重要的作用。活化的Kupffer细胞（KCS）被广泛认为是导致ALI的主要细胞类型之一,释放引起细胞损伤的各种代谢物,有一氧化氮等代谢物。因此,调节巨噬细胞的活性为减轻严重的肝脏炎症提供了一种极好的治疗策略。本实验室前期相关研究表明,橙皮素衍生物14号化合物通过抑制巨噬细胞产生炎症细胞因子来抑制急性肝损伤。我们从芸香科柑橘属果实的果皮中提取出橙皮素（hesperitin）,提取出的是天然黄酮类化合物中的一类。过往的研究结果显示橙皮素具有诸如抗、抗氧化和神经保护等药理作用。同样的实验室前期对橙皮素结构修饰后合成的橙皮素衍生物2号化合物（HD-2）进行实验,发现橙皮素对LPS处理的RAW264.7细胞的炎症反应有减轻作用,实验还发现,HD-2可促进PTP1B的表达。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）属于一个超家族,它可以将其蛋白底物上酪氨酸去磷酸化,在许多生物过程中发挥关键作用。蛋白酪氨酸磷酸酶1B的英文名是Protein tyrosinephosphatase 1B,简写为PTP1B,它是细胞内PTPs的一种,参与许多细胞信号分子的调节,其对肝再生和肝癌等疾病有多种调节作用。根据实验得到的PTP1B在细胞中的调节作用,实验显示经过PTP1B来实现HD-2对急性肝损伤的作用。上述内容没有明显文献报道,为此这次实验重点探讨橙皮素及其衍生物对CCl4引起的小鼠急性肝损伤的作用和机制。这次实验分为体内实验和体外实验来进行。体内实验部分使用8-10周龄的C57BL/6雄性小鼠,先将小鼠随机分为正常组,模型组,低、中、高剂量治疗组,水飞蓟素组,高剂量药物组。每组共有10只小鼠,HD-2治疗组、模型组和水飞蓟素组通过腹腔注射1%CCl4（10ml/kg橄榄油）来造成急性肝损伤模型,后来HD-2治疗组和水飞蓟素组小鼠在7天前通过灌胃不同浓度的HD-2和水飞蓟素。正常对照组腹腔注射相同体积的橄榄油。高剂量药物组仅使用高浓度橙皮素灌胃治疗7天。为检验各组小鼠肝脏组织损伤程度,用HE染色及免疫组化等实验进行验证,从而对取出的肝组织做病理学组织检查,使用ALT、AST、TG、T-CHO、T-BIL试剂盒检查出相关肝损伤指标水平;用Western blot和RT-q PCR检测TNF-α、IL-1β、IL-6在急性肝损伤小鼠肝组织中的蛋白和m RNA表达水平。实验结果发现,HD-2对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤具有一定的治疗作用。体外实验:首先用MTT法检测不同浓度的HD-2对RAW264.7细胞的细胞活力的影响,从而判断HD-2对RAW264.7细胞的细胞毒性;再用LPS和不同浓度的HD-2作用细胞48h,采用MTT法筛选出最大的对细胞无毒性的浓度。采取MTT方法来检测HD-2对RAW264.7细胞的影响。然后转染si RNA和p EX3-PTP1B;经过24h的适宜培养后,提取蛋白及总RNA,WB实验检测PTP1B及炎症因子的蛋白表达,QPCR实验检测PTP1B及炎症因子的基因水平表达。最终的实验结果表明,HD-2能够明显抑制RAW264.7的活化和增殖。综上所述,HD-2是通过下调PTP1B的表达,最终对急性肝损伤产生影响。因此,HD-2可作为一种潜在的抗炎单体化合物用于治疗急性肝损伤。
吴琼,林建翠,花卉,何宇霞,刘聪,倪艳,郝旭亮[6]（2021）在《以PTP1B为靶点的中药对胰岛素干预HepG2细胞调节作用研究进展》文中认为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能障碍引起的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。胰岛素抵抗作为T2DM病发的关键要素及明显特点,主要作用于肝脏、肌肉、脂肪等外周靶器官、组织,可降低机体对胰岛素的反应敏感性,致使胰岛素无法产生正常生理效应。肝脏作为机体维持血糖稳态的关键器官,在患者餐后血糖浓度明显增加时,在胰岛素作用下肝脏可有效降低血糖。相反,在血糖浓度降低到一定程度时,会增强肝糖原及糖异生的作用,生成葡萄糖运送至血液中,从而维持血糖稳定。分子水平研究表明2型糖尿病的一个发病机制是胰岛素信号通路障碍。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatases 1B,PTP1B）是胰岛素信号转导过程中的负调节因子,是2型糖尿病的一个治疗靶点。在肝脏发生胰岛素抵抗的情况下,PTPIB表达水平明显增高,可以将胰岛素受体及受体底物去磷酸化,并影响PI3K/Akt胰岛素信号转导下游相关信号因子的表达,有效降低葡萄糖的吸收作用。该文重点概述以PTPIB为靶点的相关中药对胰岛素干预HepG2细胞的调节作用,探讨相关中药对2型糖尿病的作用机制,以期为相关药物细胞水平的作用机制研究提供参考。
曹恒义,朱继东[7]（2020）在《蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究进展》文中进行了进一步梳理蛋白磷酸酶是一类以蛋白质为底物使其去磷酸化的酶,与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反,二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平,在生物信号传递中发挥着重要的作用。最近的研究表明,一些蛋白磷酸酶的功能异常与肿瘤、糖尿病和自身免疫性疾病等都有着密切的关联。不同于蛋白激酶的研究,目前对于蛋白磷酸酶在体内调控机制的理解尚浅,且缺乏高活性和特异性的小分子蛋白磷酸酶抑制剂作为化学探针,因此以蛋白磷酸酶为靶标开发治疗药物的研究一直进展缓慢。近年来,一系列作用于蛋白磷酸酶催化位点以外的小分子变构抑制剂逐渐被发现,为蛋白磷酸酶的研究带来新的进展,综述这些新的蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究进展,重点介绍与疾病相关且作用位点明确的小分子抑制剂,简要介绍其发现过程,以期为更多的蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究工作带来启发。
谢方洲[8]（2020）在《三配基PTP1B抑制剂的设计、合成及生物活性研究》文中研究表明蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）自发现以来就一直被认为是一个非常有前景的治疗II型糖尿病和肥胖症的潜在靶点。近二十余年来,有关PTP1B抑制剂的研究取得了很大进展,涌现出大量具有新颖结构的PTP1B抑制剂。但是,由于PTP1B与PTPs家族其余蛋白如T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）和一种含有SH2结构域的酪氨酸蛋白磷酸酶（SHP2）等在催化活性位点具有高度的同源性,导致目前发现的PTP1B抑制剂的选择性都不够理想。此外,这些PTP1B抑制剂大多还有着生物利用度不足,细胞透膜率差等缺陷。因此,开发具有高选择性和良好细胞透膜率的新型PTP1B抑制剂具有很好的发展空间和研究前景。对于PTP1B抑制剂存在的这两大问题,我们通过调研文献、详细解析PTP1B的结构特征以及结合本课题组的前期研究成果,首先设计并合成两端为苯乙烯磺酸酯,第三端用不同长度的链来连接疏水基团,同时母核还具有光学活性的新型三配基抑制剂。其次,我们还会结合其他种类的p Tyr类似物,设计合成一端为苯乙烯磺酸酯,一端为水杨酸,第三端为疏水基团的三配基抑制剂。在综合考虑手性以及不同p Tyr类似物的影响后,我们期望能够得到一类活性好、选择性高及生物利用度好的新型三配基PTP1B抑制剂。首先,我们以二苯乙烯磺酸酯药效团为基础,以吡咯烷作为母核并引入第三个疏水侧链,构建了一系列新型并具有光学活性的吡咯烷类三配基PTP1B抑制剂。此系列抑制剂总共有74个化合物,可分为顺式以及反式两大类型。从化合物的蛋白活性数据来看,反式异构体Ⅰ-A系列化合物的活性明显优于顺式异构体Ⅰ-B系列化合物,说明不同的光学异构体对活性有很大的影响。从选择性来看,光学异构也影响选择性;反式异构体Ⅰ-A系列化合物的选择性明显优于顺式异构体Ⅰ-B系列化合物。计算机模拟实验从分子与蛋白的相互作用这一角度解释了反式异构体Ⅰ-A系列化合物活性和选择性均高于顺式异构体Ⅰ-B系列化合物的原因。对于活性和选择性最佳的化合物11-17,我们还进行了一系列生物实验。细胞实验显示其具有细胞毒性低以及较好的降糖作用等特点,并从细胞水平证明了其对PTP1B的抑制能力以及对胰岛素通路的激活能力,平行人工膜实验也显示出其具有较好的透膜能力,是一类优秀的针对PTP1B靶点的化合物。在上一部分的研究中,活性最佳的化合物11-17相对于先导化合物,其活性提高的程度较少,虽然选择性提高一倍,但仍然不够高。因此,我们打算从其他方面来对本课题组前期发现的先导化合物进行优化和改进。我们考虑到PTP1B中各个结合位点结构的差异,设计出一端为苯乙烯磺酸酯,另一端为其他p Try类似物的三配基PTP1B抑制剂,期望能进一步提高抑制剂的活性及选择性。因此,我们从先导化合物Ⅱ-9（图3-1,第三章）出发,构建了五大系列共计74个化合物。在这五大系列化合物当中,Ⅱ-B系列化合物的活性最佳。在后续的选择性以及平行人工膜渗透实验中,Ⅱ-B系列化合物显示出优秀的选择性以及良好的透膜能力,酶动力学实验说明此类化合物是与底物相竞争的竞争性抑制剂。对于Ⅱ-B系列中选择活性及选择性最佳的化合物30-3,我们还对其进行了一系列实验。计算机模拟实验表明化合物30-3可以与PTP1B的多个位点相互作用,使得其具有高活性与高选择性的特征。进一步的生物实验也证明化合物30-3具有毒性低以及较好的降糖作用等特点。综上所述,本论文所设计并合成的三配基PTP1B抑制剂,能够比较好地解决当前PTP1B抑制剂存在的选择性低和细胞透膜率差的问题。其中优选的化合物11-17和30-3在生物实验中显示出较好的降糖作用,具有进一步开发和利用的价值。
贾聪聪[9]（2020）在《基于金属有机骨架材料检测蛋白激酶和磷酸酶活性的荧光分析》文中研究说明蛋白质是生命活动的执行者。具有催化功能的酶蛋白与人体细胞的生长发育、新陈代谢等生命活动密切相关。蛋白激酶和蛋白磷酸酶相互调控的可逆磷酸化在信号转导中起着至关重要的作用,二者的活性异常将导致人体产生多种疾病。对蛋白激酶和蛋白磷酸酶的分析检测将极大促进相关的基础研究和以相应的酶为靶点的药物研发。因此,开发操作简便、成本低、灵敏度高的检测方法有着重要的研究意义和广阔的应用前景。研究了一种基于钛基金属有机骨架（MOF,Ti-MIL125-NH2）对蛋白激酶A（Protein kinase A,PKA）进行活性分析和抑制剂筛选的荧光分析法。该方法利用了Ti-MIL125-NH2对磷酸基团的高度特异性识别。在加入PKA后,荧光基团标记的底物多肽被磷酸化,生成的磷酸化多肽可以与Ti-MIL125-NH2的钛位点特异性配位结合。这导致了荧光富集,通过荧光光谱仪可以有效地检测到该荧光。经过对实验体系的优化（包括乙腈占比、ATP浓度、洗脱条件、材料与磷酸化体系孵育时间）,该方法在0.00005-0.01 UμL-1范围内呈线性关系,相关系数（R2）=0.992 6,检出限为0.00003 UμL-1（3σ,n=11）。此外,还检测了蛋白激酶Akt1以验证方法的普适性,方法在0.0005-0.05μg mL-1范围内呈线性关系,相关系数（R2）=0.989 7。该方法还成功地用于MCF-7细胞裂解液的激酶活性分析。这些结果表明本文提出的基于MOF的高灵敏度荧光分析法是检测PKA活性的一种比较全面的工具,在激酶相关基础研究和激酶靶向药物研发中具有潜在的应用价值。研究了一种基于钛基金属有机骨架（MOF,Ti-MIL125-NH2）对蛋白磷酸酶1B（Protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B）进行活性分析和抑制剂筛选的荧光分析法。该方法基于Ti-MIL125-NH2对磷酸基团的特异性识别。在未加入PTP1B或者加入PTP1B抑制剂的情况下,反应体系中加入的磷酸化的PTP1B底物多肽会被Ti-MIL125-NH2的钛位点充分捕获,最终检测到的荧光强度是最高的;而当加入PTP1B后,底物的磷酸基团会被PTP1B特异地切除。随着加入PTP1B量的增加,最终检测到的荧光强度将逐渐降低。经过实验的优化（包括降低非特异性吸附、L-天冬氨酸浓度、磷酸化多肽浓度、Ti-MIL125-NH2浓度、洗脱条件）,该方法在0.00006-0.002μg mL-1范围内呈线性关系,相关系数（R2）=0.993 7,检出限为0.00003μg mL-1（3σ,n=11）。同时,抑制剂筛选实验也取得令人满意的结果。此外,用胎牛血清模拟生物体系的复杂环境进行加标回收率实验,样品的回收率在91.9-103.7%范围内,相应的RSD在0.72-1.21%范围内。这些结果表明提出的方法是研究PTP1B的有效工具,在PTP1B的基础研究和PTP1B相关的药物研究方面显示出巨大的潜力。
裴晓聪[10]（2019）在《利用六价硫氟交换化学合成选择性蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂》文中研究说明当今,随着生活水平的不断提高,越来越多的人患上糖尿病和肥胖症。糖尿病是继癌症、心血管疾病之后的又一大疾病,是一种内分泌紊乱引起的代谢性疾病。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病,1型糖尿病是胰岛素缺乏性疾病,而2型糖尿病是胰岛素抵抗性疾病。基于蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在胰岛素信号传导中起到的负调控作用,可以通过抑制PTP1B而达到治疗糖尿病的目的。目前有很多药物设计和药物筛选的方法。20世纪90年代早期,高通量筛选和组合化学广泛用于药物发现。21世纪初,很多制药公司使用高通量筛选建立了含有数百万种分子的化合物库,从而发现药物或筛选先导化合物。然而,一些筛选出来的化合物选择性差,配体结合效率差,或者不具有类似药物的性质。因此,发现新的药物筛选方法至关重要。1981年,William Jencks等人提出,分子对靶蛋白的亲和力是分子中片段对靶蛋白亲和力作用的函数,这一提议为基于片段的药物发现奠定了强有力的理论基础。但这一理论提出并未受到业界广泛关注。1985年,Nakamura等人研究了抑制剂与HMG-Co A还原酶相互作用的实验,从实验方面为基于片段的药物发现奠定了基础。20世纪90年代,雅培公司的研究人员发现结构与活性关系（SAR）用以筛选片段之后,基于片段的药物发现得到了发展。基于片段的药物发现（FBDD）是使用弱结合片段（分子量<300 Da）为起点的早期阶段的药物发现的方法。在不同的FBDD方法中,我们选择使用由Sharpless等人开创的点击化学的原位筛选方法用于合成一系列靶蛋白抑制剂小分子。该方法既不需要复杂的仪器也不需要靶蛋白的突变。到目前为止,通过基于片段的药物发现得到了30多种正处于临床试验的不同阶段的化合物,其中有两个药物已经被FDA批准,分别是Zelboraf和Venetoclax。其中,Vemurafenib（商品名为Zelboraf）可以治疗晚期黑色素瘤,它是第一个从基于片段药物的药物发现的片段中合成的小分子抑制剂,药物Zelboraf的成功发现进一步说明了在药物发现领域中基于片段的药物发现筛选药物片段的重要性。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）是使酪氨酸残基磷酸化的细胞内蛋白质去磷酸化的信号酶,与蛋白酪氨酸激酶（PTK）一起调节蛋白酪氨酸磷酸化的水平,并在调节许多不同的细胞过程中发挥重要作用。包括细胞生长、增殖和分化、代谢、免疫反应和细胞-细胞粘附。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）紊乱则会诱发某些疾病,例如糖尿病、肥胖、癌症和炎症等。到目前为止,通过靶向蛋白酪氨酸激酶（PTKs）发现了一些药物,这些药物对不同的癌症治疗有重要影响。然而,蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）作为药物靶点尚未被完全开发。据报道,蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）是糖尿病、癌症、类风湿性关节炎和炎症等病症的潜在药物靶点。非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）如蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）含有一个单一的催化结构域。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是PTP家族的原型酶,含有N末端催化结构域和C末端无催化结构域,而C末端将PTP1B靶向特定位点于内质网上。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）被认为是胰岛素和瘦蛋白信号传导途径的负调节物。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）基因的染色体定位于20 q13,据报道人类20号染色体的13q区域与糖尿病和肥胖之间存在某种关联;（基因敲除实验）缺乏功能性蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的小鼠增加了胰岛素敏感性,改善了葡萄糖耐受量和对饮食诱导的肥胖表现出了抵抗性,重要的是小鼠中蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）基因的缺失是非致死性的。由此,蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可能成为治疗肥胖症和2型糖尿病的潜在靶点。然而,大多数蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）的活性位点是高度保守的,在蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）中,与蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）具有最高同源性的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）是T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TC-PTP）。PTP1B和TC-PTP具有不同的生理作用,TC-PTP在免疫稳态调节中发挥关键作用,可调节T细胞的活化,在造血细胞中广泛表达。PTP1B和TC-PTP在催化域中大约有74%的序列同源性,在催化位点中有大概100%序列同源性。更重要的是,与PTP1B基因敲除实验现象不同,TC-PTP缺陷小鼠的造血区室有严重缺陷,由于免疫稳态失衡,小鼠将在出生后3-5周内死亡。因此,为了减少一系列副作用,筛选具有选择性的PTP1B抑制剂是至关重要的。还有一些因素限制了PTP1B抑制剂作为潜在药物,例如溶解度、细胞渗透性和生物利用度。目前,设计PTP1B抑制剂时主要针对PTP1B中的三个重要靶点,其一是催化位点,由His214-Cys215-Ser216-Ala217-Gly218-Ile219-Gly220-Arg221和WPD环（氨基酸79-187）形成;其二,在距离PTP1B催化位点有一个很近的非催化位点（邻近位点）;其三,变构位点,距离PTP1B的催化口袋20?（2 nm）,变构位点靶向于PTP1B的C末端。基于片段的药物发现尤其是对于在其活性位点具有多个结合口袋的靶蛋白特别有效,Zhang等人首先提出了提高选择性和效力的PTP1B双齿抑制剂;并且基于Abbott公司设计的双齿抑制剂i4和i5（参见Scheme 1-7,Chapter 1）,其中异恶唑羧酸与PTP1B的活性位点相结合起到抑制剂作用。我们设计并合成了一系列新型的PTP1B抑制剂候选物,一个片段与靶蛋白的活性位点结合,另一个片段与活性位点邻近的位点即邻位位点结合,使用化学连接方法将两个片段连接在一起以获得目标化合物用作靶蛋白抑制剂。以测试抑制剂是否具有结合亲和性、选择性和细胞渗透性等特点。通过设计合成路线,合成了两种异恶唑乙烯基甲硅烷基醚片段A,B,C化合物（参见Scheme 2-2;Scheme 2-3,Chapter 2）;之后又将设计了一系列与邻位位点结合的芳香族化合物,并用磺酰氟或氟磺酸酚酯官能团进行官能团化。此邻位片段化合物主要分为三种类型,第一种是脂肪族类磺酰氟,大致步骤如下:将各种取代的苯胺（1.0 equiv）溶于CH2Cl2中,加入2-氯乙烷-1-磺酰氟（1.2 equiv）、三乙胺（1.1 equiv）和催化量的KI,将此反应混合物回流搅拌过夜。此反应混合物过滤,滤液浓缩,粗产物通过层析柱分离得到目标脂肪族类单取代磺酰氟;将各种取代的苯胺（1.0 equiv）溶于CH2Cl2中,再加入2-氯乙烷-1-磺酰氟（2.2 equiv）、三乙胺（2.2 equiv）和催化量的KI,将此反应混合物回流搅拌过夜。后处理过程与得到单取代的磺酰氟一致,从而得到脂肪族类双取代磺酰氟。（参见Scheme 2-4,Chapter 2）第二种是芳香族类磺酰氟,大致步骤如下:将氟化氢钾KF?HF加入水中溶解得到饱和溶液。将取代的芳香族磺酰氯加入到溶剂乙腈中,再加入氟化氢钾饱和溶液,将此反应在室温下剧烈搅拌4小时,通过GC-MS监测反应。反应液进行萃取,得到有机相,浓缩得到芳香族类磺酰氟产物。（参见Scheme 2-5,Chapter 2）第三种是芳香族类氟磺酸酚酯,大致步骤如下:将各种取代的苯酚（1 mmol）加入CH2Cl2（1 m L,1M）中,再加入三乙胺（0.347 m L,2.5 mmol）,加上充满SO2F2的气球并将反应瓶内的空气置换出来。将此反应在室温下搅拌2-5小时。反应液进行萃取,有机相溶剂浓缩,得到芳香族类氟磺酸酚酯产物。（参见Scheme 2-6,Chapter 2）2014年,Sharpless等人报道了六价硫氟化物交换（Su FEx）化学反应,即一种快速,有效和无金属反应条件温和的反应,在合适的碱（催化量）存在下,甲硅烷基醚与磺酰氟或氟磺酸酚酯之间的进行化学选择性反应,产生稳定的磺酸盐或硫酸盐产物。短短几年内此Su FEx化学反应已经广泛应用于材料、聚合物等大分子领域、生物领域和药物功能化等诸多领域（参见Section 1.3.2,Chapter 1）。然而在片段和药物发现方面尚未进一步探索,此论文首次采用和开发Su FEx化学合成PTP1B双齿抑制剂,将其作为一个合成抑制剂平台进行开发。我们使用Su FEx化学将靶向活性位点的异恶唑片段和邻位位点结合的片段连接,使用50%TFA的CH2Cl2溶液将粗产物脱t-Bu保护基团,反应混合物浓缩,无需进一步纯化,以获得最终的目标抑制剂小分子化合物直接进行一系列磷酸酶的筛选。有趣的是,运用Su FEx化学将两种片段连接时通过薄层色谱板或液质联用分析发现,同一种乙烯基甲硅烷基醚片段与邻位片段的三种类型的化合物反应,反应效果及反应产率最高的是芳香族磺酰氟,其次是脂肪族磺酰氟,最后是芳香族类氟磺酸酚酯。最终抑制剂小分子化合物中,两个片段中间的连接臂由5、6、8、9、11个原子组成。总之,此论文研究并合成了异恶唑和邻位片段两种片段,并用SuFEx化学连接了这两种片段。已将Su FEx反应条件进行优化并用于构建化合物库（～60个目标产物）。
二、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的研究进展（论文提纲范文）
（1）新型含五元杂环结构单元的SHP1/SHP2抑制剂的设计、合成及活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶 |
| 1.2 SHP1和SHP2 简介 |
| 1.3 SHP2 抑制剂研究进展 |
| 1.4 SHP1 抑制剂研究进展 |
| 1.5 1,3,4-塞二唑、异恶唑和1,2,4-恶二唑类化合物的研究进展 |
| 1.6 课题的立题意义 |
| 1.7 前期工作 |
| 1.8 课题主要研究内容 |
| 1.8.1 含1,3,4-噻二唑结构单元的化合物库设计 |
| 1.8.2 含1,2-异恶唑结构单元的化合物库设计 |
| 1.8.3 含1,2,4-恶二唑结构单元的化合物库设计 |
| 1.8.4 化合物的结构确认及生物活性评价 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验试剂 |
| 2.1.2 实验主要仪器与设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 化合物库1-3 的设计、合成及生物活性评价 |
| 2.2.2 酶动力学性质研究 |
| 2.2.3 目标化合物的分子对接 |
| 第三章 结果与讨论 |
| 3.1 聚焦化合物库1 的设计合成及生物活性评价 |
| 3.1.1 聚焦化合物库1 的合成与表征 |
| 3.1.1.1 化合物1-23 的合成与表征 |
| 3.1.1.2 化合物24-27 的合成与表征 |
| 3.1.1.3 化合物29 的合成与表征 |
| 3.1.1.4 化合物31-33 的合成与表征 |
| 3.1.1.5 化合物34-35 的合成与表征 |
| 3.1.2 聚焦化合物库1 的生物活性评价 |
| 3.2 聚焦化合物库2 的设计合成及生物活性评价 |
| 3.2.1 聚焦化合物库2 的合成与表征 |
| 3.2.2 聚焦化合物库2 的生物活性评价 |
| 3.3 聚焦化合物库3 的设计、合成与生物活性评价 |
| 3.3.1 聚焦化合物库3 的合成与表征 |
| 3.3.1.1 化合物49-62 的合成与表征 |
| 3.3.1.2 化合物63-68 的合成与表征 |
| 主要结论与展望 |
| 主要结论 |
| 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录1:作者在攻读硕士学位期间发表的论文 |
| 附录2:产物核磁质谱图 |
（2）蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B和SHP2变构调节机制的分子动力学模拟研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第1章 引言 |
| §1.1 生物信息学简介 |
| §1.2 蛋白质结构预测 |
| §1.3 计算机模拟概述 |
| §1.4 蛋白质酪氨酸磷酸酶简介 |
| §1.4.1 PTP1B蛋白的结构与功能 |
| §1.4.2 PTP1B抑制剂 |
| §1.4.3 SHP2蛋白的结构与功能 |
| §1.4.4 SHP2蛋白与疾病相关 |
| §1.5 选题依据 |
| §1.6 技术路线 |
| §1.7 研究目的和研究内容 |
| 第2章 理论基础和计算方法 |
| §2.1 分子力场 |
| §2.1.1 分子力场函数简介 |
| §2.1.2 常用分子力场 |
| §2.2 分子力学 |
| §2.2.1 一次导数求极值法 |
| §2.2.2 二次导数求极值法 |
| §2.3 分子动力学 |
| §2.3.1 基本理论 |
| §2.3.2 积分算法 |
| §2.3.3 积分步长的选取 |
| §2.3.4 周期性边界条件与长程静电力 |
| §2.3.5 平衡系统分子动力学模拟的系综 |
| §2.3.6 常规分子动力学计算流程 |
| §2.3.7 分子动力学模拟的初始条件 |
| §2.4 分子对接 |
| §2.5 结合自由能计算 |
| §2.5.1 自由能微扰和热力学积分方法的基本原理 |
| §2.5.2MM-PB/GBSA方法的基本原理 |
| 第3章 PTP1B变构调节机制的分子动力学模拟研究 |
| §3.1 引言 |
| §3.2 计算细节 |
| §3.2.1 分子动力学模拟 |
| §3.2.2 聚类分析 |
| §3.2.3 结合自由能及分解能分析 |
| §3.3 结果与讨论 |
| §3.3.1 不同体系的整体结构分析 |
| §3.3.2 聚类分析 |
| §3.3.3WPD loop在自然状态下会保持一种动态的构象 |
| §3.3.4 氢键网络分析 |
| §3.3.5不同的解离状态影响TCS401对PTP1B的结合能力 |
| §3.4 本章小结 |
| 第4章 SHP2变构调节机制的分子动力学模拟研究 |
| §4.1 引言 |
| §4.2 计算细节 |
| §4.2.1 模型准备 |
| §4.2.2 分子动力学模拟 |
| §4.2.3 结合自由能及分解能分析 |
| §4.2.4 主成分分析及FEL |
| §4.3 结果与讨论 |
| §4.3.1 整体结构分析 |
| §4.3.2 结合自由能及分解能分析 |
| §4.3.3 氢键网络分析 |
| §4.3.4 主成分分析及主成分投影图 |
| §4.3.5 相关性分析 |
| §4.3.6 ITIM和ITSM的结合改变了SHP2蛋白的FEL |
| §4.4 本章小结 |
| 第5章 不同EPIYA多肽变构激活SHP2机制的分子动力学模拟 |
| §5.1 引言 |
| §5.2 计算细节 |
| §5.2.1 模型准备 |
| §5.2.2 分子动力学模拟 |
| §5.2.3 结合自由能计算 |
| §5.2.4 主成分分析及FEL |
| §5.3 结果与讨论 |
| §5.3.1 整体结构分析 |
| §5.3.2 结合自由能及分解能分析 |
| §5.3.3 氢键分析 |
| §5.3.4 主成分分析及FEL |
| §5.3.5 主成分投影图 |
| §5.3.6 相关性分析 |
| §5.4 本章小结 |
| 第6章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 个人简介及攻读学位期间发表论文 |
| 致谢 |
（3）蛋白质翻译后修饰酶的荧光分析方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 蛋白质翻译后修饰的概述 |
| 1.2 蛋白质翻译后修饰酶 |
| 1.2.1 蛋白质翻译后修饰酶概念 |
| 1.2.2 蛋白质翻译后修饰酶分类及功能 |
| 1.2.3 蛋白质翻译后修饰酶研究意义 |
| 1.3 蛋白质翻译后修饰酶检测方法 |
| 1.3.1 比色分析方法 |
| 1.3.2 电化学检测法 |
| 1.3.3 表面增强拉曼散射检测法 |
| 1.3.4 化学发光检测方法 |
| 1.3.5 荧光检测法 |
| 1.3.6 单分子检测法 |
| 1.4 本论文的研究内容及意义 |
| 第二章 基于分子内FRET的单分子法检测法定量转肽酶活性 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂和材料 |
| 2.2.2 反相高效液相色谱法测定 |
| 2.2.3 转肽酶A诱导的转肽反应和荧光光谱分析 |
| 2.2.4 单分子检测和数据分析 |
| 2.2.5 筛选抑制剂 |
| 2.2.6 动力学分析 |
| 2.2.7 金黄色葡萄球菌细胞转肽酶A活性的测定 |
| 2.2.8 纤维蛋白原结合实验 |
| 2.2.9 盐酸小檗碱存在下金黄色葡萄球菌细胞生长曲线测定 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 检测转肽酶活性的基本原理 |
| 2.3.2 方案的可行性验证 |
| 2.3.3 单分子检测分析 |
| 2.3.4 优化反应条件 |
| 2.3.5 灵敏度分析 |
| 2.3.6 选择性分析 |
| 2.3.7 酶动力学分析 |
| 2.3.8 抑制剂筛选 |
| 2.4 结论 |
| 第三章 基于DNA-肽缀合物构建的蛋白酶传感器用于同时检测多种基质金属蛋白酶 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂和材料 |
| 3.2.2 金属基质蛋白酶反应和磁分离 |
| 3.2.3 切口酶辅助信号放大反应和荧光光谱测量 |
| 3.2.4 单分子检测 |
| 3.2.5 凝胶电泳分析 |
| 3.2.6 抑制剂筛选 |
| 3.2.7 细胞培养和细胞提取物的制备 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.0 基质金属蛋白酶检测的原理 |
| 3.3.1 方案的可行性验证 |
| 3.3.2 单分子检测 |
| 3.3.3 优化反应条件 |
| 3.3.4 灵敏度分析 |
| 3.3.5 选择性分析 |
| 3.3.6 酶动力学分析 |
| 3.3.7 抑制剂筛选 |
| 3.3.8 实际样品分析 |
| 3.4 结论 |
| 第四章 去磷酸化诱导的三级DNA扩增方法灵敏检测蛋白酪氨酸磷酸酶 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂和仪器 |
| 4.2.2 底物与磁珠的连接反应 |
| 4.2.3 PTP1B诱导的酪氨酸去磷酸化反应 |
| 4.2.4 去磷酸产物诱导的DNAzyme的三级DNA扩增反应 |
| 4.2.5 凝胶电泳和荧光检测 |
| 4.2.6 抑制剂实验 |
| 4.2.7 细胞的培养和提取实验 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 PTP1B的检测原理 |
| 4.3.2 方案的可行性验证 |
| 4.3.3 优化反应条件 |
| 4.3.4 灵敏度分析 |
| 4.3.5 选择性分析 |
| 4.3.6 酶动力学分析 |
| 4.3.7 抑制剂筛选 |
| 4.3.8 实际样品分析 |
| 4.4 结论 |
| 第五章 基于锆离子介导的单量子点自组装的通用纳米传感器检测激酶活性 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 试剂与材料 |
| 5.2.2 QD-捕获探针纳米结构的制备 |
| 5.2.3 QD-Zr~(4+)-Cy5 纳米结构的制备和荧光光谱分析 |
| 5.2.4 单分子检测和数据分析 |
| 5.2.5 抑制剂筛选 |
| 5.2.6 细胞培养和细胞提取物的制备 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.0 基于单个QD的纳米传感器用于PKA活性检测的原理 |
| 5.3.1 FRET测量与分析 |
| 5.3.2 单分子检测分析 |
| 5.3.3 优化反应条件 |
| 5.3.4 灵敏度分析 |
| 5.3.5 选择性分析和抑制剂筛选 |
| 5.3.6 实际样品分析 |
| 5.3.7 基于单个QD的纳米传感器用于PNK活性检测 |
| 5.4 结论 |
| 第六章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间的科研成果 |
| 致谢 |
（4）SHP2抑制剂的发现研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶家族 |
| 1.2 SHP2 的结构与功能 |
| 1.3 SHP2 突变引发的疾病与抑制剂研究进展 |
| 1.4 SHP1 结构、功能和抑制剂研究进展 |
| 第2章 SHP2和SHP1 蛋白表达与纯化 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 质粒和菌株 |
| 2.2.2 主要实验试剂 |
| 2.2.3 主要实验仪器和耗材 |
| 2.2.4 载体构建 |
| 2.2.5 目的蛋白的表达 |
| 2.2.6 目的蛋白的纯化 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 SHP2 蛋白的纯化及鉴定 |
| 2.3.2 SHP1 蛋白的纯化及鉴定 |
| 2.4 小结与讨论 |
| 第3章 靶向SHP2 抑制剂的筛选与作用机制研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 实验仪器与试剂 |
| 3.2.2 高通量抑制剂筛选方法 |
| 3.2.3 蛋白热迁移实验(Thermal shift assay,TSA) |
| 3.2.4 分子对接(Docking) |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.1 针对老药库的抑制剂筛选结果 |
| 3.3.2 化合物的选择性测试 |
| 3.3.3 化合物与SHP2 的结合验证 |
| 3.3.4 化合物与蛋白结合模式探究 |
| 3.4 小结与讨论 |
| 第4章 SHP2 蛋白晶体的结构解析 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 实验仪器与试剂 |
| 4.2.2 蛋白晶体培养 |
| 4.2.3 蛋白晶体数据收集和结构解析 |
| 4.3 蛋白晶体条件筛选与结构解析 |
| 4.3.1 蛋白晶体条件筛选 |
| 4.3.2 SHP2 晶体结构解析 |
| 4.4 小结与讨论 |
| 第5章 总结与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 酪氨酸磷酸酶相关疾病及抑制剂研究进展 |
| 参考文献 |
（5）橙皮素衍生物靶向PTP1B抑制CCl4诱导的小鼠急性肝损伤（论文提纲范文）
| 中英文缩写对照表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 前言 |
| 2 实验材料 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 实验细胞 |
| 2.3 实验仪器与设备 |
| 2.4 实验试剂及材料 |
| 2.5 部分实验试剂的配制 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 急性肝损伤小鼠及给药模型的建立 |
| 3.2 肝脏组织病理学检测 |
| 3.3 血清谷丙转氨酶(ALT)含量测定(微板法) |
| 3.4 血清谷草转氨酶(AST)含量测定(微板法) |
| 3.5 血清甘油三酯(TG)含量测定(微板法) |
| 3.6 血清总胆固醇(T-CHO)含量测定(微板法) |
| 3.7 血清总胆红素(TBIL)含量测定(微板法) |
| 3.8 ELISA |
| 3.9 RAW264.7 细胞培养及刺激 |
| 3.10 MTT法检测细胞增殖 |
| 3.11 SiRNA沉默与质粒过表达 |
| 3.12 免疫印迹法检测蛋白表达 |
| 3.13 实时荧光定量PCR检测mRNA的表达 |
| 3.14 统计分析 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 HD-2 在体内对急性肝损伤小鼠的保护作用 |
| 4.2 HD-2对LPS诱导的RAW264.7 细胞株炎症反应的作用 |
| 4.3 HD-2对PTP1B体内和体外表达水平的影响 |
| 4.4 HD-2 联合PTP1B抑制剂PTP1B-IN-2 对炎症因子的影响 |
| 4.5 沉默PTP1B后 HD-2 对相关炎症因子的影响 |
| 4.6 过表达PTP1B后 HD-2 对相关炎症因子的影响 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 橙皮素及其衍生物在相关疾病中的研究进展 |
| 参考文献 |
（6）以PTP1B为靶点的中药对胰岛素干预HepG2细胞调节作用研究进展（论文提纲范文）
| 1 PTP1B概述 |
| 2 PTP1B对PI3K-Akt胰岛素信号转导的调节作用 |
| 3 PTP1B对2型糖尿病的调节作用 |
| 4 以PTP1B为靶点的中药对胰岛素干预的HepG2细胞的调节作用 |
| 4.1 单味中药对胰岛素处理的HepG2细胞的调节作用 |
| 4.1.1 含醌类化合物的中药 |
| 4.1.2 含黄酮类化合物的中药 |
| 4.1.3 其他类 |
| 4.2 中药复方制剂对胰岛素干预HepG2细胞的调节作用 |
| 5 讨论与分析 |
（7）蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究进展（论文提纲范文）
| 1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B变构抑制剂 |
| 2 含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶变构抑制剂 |
| 3 淋巴酪氨酸磷酸酶变构抑制剂 |
| 4 白细胞共同抗原变构抑制剂 |
| 5 丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶3变构抑制剂 |
| 6 肝脏再生磷酸酶变构抑制剂 |
| 7 野生型p53诱导磷酸酶变构抑制剂 |
| 8 蛋白磷酸酶调节亚基15A/15B变构抑制剂 |
| 9 缺眼同源蛋白2变构抑制剂 |
| 1 0 总结与展望 |
（8）三配基PTP1B抑制剂的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词简表(Abbreviations) |
| 第一章 PTP1B抑制剂的研究综述 |
| 1.1 概述 |
| 1.1.1 糖尿病的发展现状 |
| 1.1.2 胰岛素信号通路与糖尿病和肥胖 |
| 1.1.3 PTP1B与糖尿病和肥胖 |
| 1.2 PTP1B的结构特征 |
| 1.2.1 催化活性区域A |
| 1.2.2 非催化活性区域B,C,D与E |
| 1.2.3 PTP1B抑制剂在分子水平上的选择性 |
| 1.3 PTP1B的催化机制 |
| 1.4 PTP1B抑制剂的研究进展 |
| 1.4.1 二氟亚甲基磷酸盐类衍生物 |
| 1.4.2 杂环羧酸类衍生物 |
| 1.4.3 水杨酸类衍生物 |
| 1.4.4 2-苯(芳)氧乙酸类衍生物 |
| 1.4.5 异噻唑烷酮类衍生物 |
| 1.4.6 磺胺类以及三氟甲磺酰胺类衍生物 |
| 1.4.7 草酰芳基胺苯甲酸类衍生物 |
| 1.4.8 噻唑烷二酮类衍生物 |
| 1.4.9 天然产物抑制剂 |
| 1.4.10 新型三配基PTP1B抑制剂 |
| 1.5 PTP1B抑制剂开发所面临的问题 |
| 1.6 课题设计思路 |
| 参考文献 |
| 第二章 具有光学活性的新型吡咯烷类三配基PTP1B抑制剂的研究 |
| 2.1 吡咯烷类三配基PTP1B抑制剂的分子设计 |
| 2.2 吡咯烷类三配基PTP1B抑制剂的化学合成路线设计 |
| 2.2.1 反式Ⅰ-A系列化合物的化学合成路线 |
| 2.2.2 顺式Ⅰ-B系列化合物的化学合成路线 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 体外PTP1B蛋白抑制活性实验及结构活性关系 |
| 2.3.2 部分Ⅰ-A以及Ⅰ-B系列化合物的磷酸酶蛋白(PTP1B,TCPTP和 SHP2)选择性抑制实验以及平行人工膜渗透实验 |
| 2.3.3 计算机辅助设计 |
| 2.3.4 细胞活力实验 |
| 2.3.5 胰岛素诱导的葡萄糖吸收实验 |
| 2.3.6 Western Blot实验 |
| 2.4 实验部分 |
| 2.4.1 仪器与试剂 |
| 2.4.2 吡咯烷类三配基PTP1B抑制剂的化学合成步骤 |
| 2.4.3 体外PTP1B,TCPTP和 SHP2 蛋白抑制活性测试步骤 |
| 2.4.4 细胞活力实验步骤 |
| 2.4.5 胰岛素诱导的葡萄糖吸收实验步骤 |
| 2.4.6 平行人工膜渗透实验步骤 |
| 2.4.7 Western Blot实验步骤 |
| 2.4.8 计算机辅助设计实验步骤 |
| 2.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 新型苯乙烯磺酸酯类三配基PTP1B抑制剂的研究 |
| 3.1 苯乙烯磺酸酯类三配基PTP1B抑制剂的分子设计 |
| 3.2 苯乙烯磺酸酯类三配基PTP1B抑制剂的化学合成路线设计 |
| 3.2.1 Ⅱ-A以及Ⅱ-B系列化合物的合成路线 |
| 3.2.2 Ⅱ-C-1,Ⅱ-C-2 以及Ⅱ-D系列化合物的合成路线 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 体外PTP1B蛋白抑制活性实验及相应的构效关系 |
| 3.3.2 部分Ⅱ-B系列化合物的磷酸酶蛋白(PTP1B,TCPTP和 SHP2)选择性抑制实验以及平行人工膜渗透实验 |
| 3.3.3 计算机辅助设计 |
| 3.3.4 细胞活力实验 |
| 3.3.5 酶动力学实验 |
| 3.3.6 胰岛素诱导的葡萄糖吸收实验 |
| 3.4 实验部分 |
| 3.4.1 仪器与试剂 |
| 3.4.2 苯乙烯磺酸酯类三配基PTP1B抑制剂的化学合成步骤 |
| 3.4.3 体外PTP1B,TCPTP及 SHP2 蛋白抑制活性实验步骤 |
| 3.4.4 细胞活力实验步骤 |
| 3.4.5 胰岛素诱导的葡萄糖吸收实验步骤 |
| 3.4.6 平行人工膜渗透实验步骤 |
| 3.4.7 计算机辅助设计实验步骤 |
| 3.4.8 酶动力学实验步骤 |
| 3.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 总结与展望 |
| 攻读博士期间发表的学术论文及专利 |
| 致谢 |
| 附录 一些代表性化合物的核磁共振谱图 |
（9）基于金属有机骨架材料检测蛋白激酶和磷酸酶活性的荧光分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 蛋白激酶概述 |
| 1.1.1 蛋白质和酶 |
| 1.1.2 蛋白激酶和蛋白磷酸化 |
| 1.1.3 cAMP依赖性蛋白激酶 |
| 1.2 蛋白激酶活性检测方法 |
| 1.2.1 放射性同位素标记法 |
| 1.2.2 免疫反应法 |
| 1.2.3 比色法 |
| 1.2.4 质谱法 |
| 1.2.5 电化学法 |
| 1.2.6 荧光法 |
| 1.3 蛋白磷酸酶概述 |
| 1.3.1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B |
| 1.4 蛋白磷酸酶活性检测方法 |
| 1.5 金属有机骨架 |
| 1.6 本课题的研究意义及主要研究内容 |
| 第二章 基于钛基金属有机骨架检测蛋白激酶PKA |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂和仪器 |
| 2.2.2 实验内容 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 Ti-MIL125-NH_2的表征 |
| 2.3.2 PKA的检测原理 |
| 2.3.3 PKA活性检测的条件优化 |
| 2.3.4 PKA的活性检测 |
| 2.3.5 PKA的抑制剂筛选 |
| 2.3.6 Akt1的活性检测 |
| 2.3.7 PKA的选择性实验 |
| 2.3.8 实际样品的活性检测 |
| 2.4 结论 |
| 第三章 基于钛基金属有机骨架检测蛋白磷酸酶PTP1B |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂和仪器 |
| 3.2.2 实验内容 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 Ti-MIL125-NH_2的表征 |
| 3.3.2 PTP1B的检测原理 |
| 3.3.3 PTP1B活性检测的条件优化 |
| 3.3.4 PTP1B的活性检测 |
| 3.3.5 PTP1B的抑制剂筛选 |
| 3.3.6 PTP1B的加标回收率 |
| 3.4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间取得的科研成果 |
（10）利用六价硫氟交换化学合成选择性蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| Chapter1 Introduction |
| 1.1 Introduction of fragment-based drug discovery(FBDD) |
| 1.1.1 Methods of fragments screening |
| 1.1.2 Approaches of combining fragments |
| 1.1.3 Applications of fragment-based drug discovery |
| 1.2 Research development of protein tyrosine phosphatase1B(PTP1B) |
| 1.2.1 Brief introduction of PTPs |
| 1.2.2 Introduction of PTP1B |
| 1.2.3 PTP1B inhibitors |
| 1.2.4 Challenges associated with PTP1B drug design |
| 1.3 Study on sulfur(Ⅵ)-fluoride exchange(Su FEx)chemistry |
| 1.3.1 Introduction |
| 1.3.2 Applications of Su FEx |
| 1.4 Summary of this chapter |
| Chapter2 Developing Su FEx chemistry for inhibitor candidates synthesis |
| 2.1 Proposal |
| 2.2 Design target compounds |
| 2.2.1 Synthesis of vinyl silyl ether fragments |
| 2.2.2 Synthesis of peripheral fragments |
| 2.2.3 Using Su FEx chemistry to achieve fragment linking |
| 2.3 Summary of this chapter |
| Chapter3 Experimental section |
| 3.1 Experiment materials and instruments |
| 3.2 Preparation of vinyl silyl ether fragments |
| 3.2.1 Preparation of vinyl silyl ether fragments(A and B) |
| 3.2.2 Preparation of vinyl silyl ether fragment C |
| 3.3 Preparation of peripheral fragments |
| 3.3.1 Preparation of aliphatic sulfonyl fluorides |
| 3.3.2 Preparation of aromatic sulfonyl fluorides |
| 3.3.3 Preparation of aryl fluorosulfates |
| 3.4 Synthesis of target compounds using Su FEx chemistry |
| 3.4.1 Screen Su FEx conditions |
| 3.4.2 General procedure of Su FEx |
| 3.5 Analyze target compounds using LC-MS |
| 3.5.1 The model crude reaction mixture to do LC-MS analysis |
| 3.5.2 Examples of LC-MS analysis for Su FEx |
| 3.5.3 One example of LC-MS analysis for the final target compound |
| 3.6 Attempted synthesis |
| 3.7 Summary of this chapter |
| Chapter4 Conclusions and outlook |
| 4.1 Conclusions |
| 4.2 Outlook |
| References |
| Appendices |
| Notes on publications and participation in scientific research |
| Acknowledgements |
四、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的研究进展（论文参考文献）
- [1]新型含五元杂环结构单元的SHP1/SHP2抑制剂的设计、合成及活性评价[D]. 于丽杰. 江南大学, 2021(01)
- [2]蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B和SHP2变构调节机制的分子动力学模拟研究[D]. 王泉. 吉林大学, 2021(01)
- [3]蛋白质翻译后修饰酶的荧光分析方法研究[D]. 李玥颖. 山东师范大学, 2021(12)
- [4]SHP2抑制剂的发现研究[D]. 母倩文. 南昌大学, 2021(01)
- [5]橙皮素衍生物靶向PTP1B抑制CCl4诱导的小鼠急性肝损伤[D]. 陈思宇. 安徽医科大学, 2021(01)
- [6]以PTP1B为靶点的中药对胰岛素干预HepG2细胞调节作用研究进展[J]. 吴琼,林建翠,花卉,何宇霞,刘聪,倪艳,郝旭亮. 辽宁中医药大学学报, 2021(07)
- [7]蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究进展[J]. 曹恒义,朱继东. 药学进展, 2020(08)
- [8]三配基PTP1B抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 谢方洲. 上海交通大学, 2020(01)
- [9]基于金属有机骨架材料检测蛋白激酶和磷酸酶活性的荧光分析[D]. 贾聪聪. 河北大学, 2020(08)
- [10]利用六价硫氟交换化学合成选择性蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂[D]. 裴晓聪. 天津大学, 2019(06)