一、两种泰乐菌素注射剂的稳定性试验（论文文献综述）
张莉蕴[1]（2021）在《恩诺沙星联合替米考星、多西环素联合氟苯尼考在肉鸡体内外的代谢转化规律研究》文中研究指明恩诺沙星（Enrofloxacin,EF）常和替米考星（Tilmicosin,TIM）联合用于治疗肉鸡慢性呼吸道疾病,氟苯尼考（Florfenicol,FF）常和多西环素（Doxycycline,DOX）联合用于鸡大肠杆菌病的防治。但是关于药物联合后产生的代谢性药物相互作用（DDIs）以及这种相互作用对代谢和残留的影响的研究却很少。本研究在前期试验的基础上评估畜禽常用药物联合之后对肉鸡体内外的代谢和残留的作用。本研究建立了符合国际规范的鸡肝微粒体和肉鸡四种可食性组织中同时检测（EF-TIM）及其代谢物（Ciprofloxacin,CIP）和（FF-DOX）及其代谢物氟苯尼考胺（Florfenicolamine,FFA）的2个液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）的方法。在鸡肝微粒体中评价了细胞色素450酶（CYP450）中代谢药物（EF和FF）的关键酶,并且通过探针药物法评价组合里的另一种药物（TIM和DOX）对该药物的关键代谢酶的作用,分别将2组药物体外联用以评价联合使用所产生的药物相互作用对代谢的影响。体内试验则是将2组药物在肉鸡体内联合给药后利用LC-MS/MS来评价对体内代谢及残留的影响。本研究将体外试验和体内试验的结果相结合,进一步揭示了联合用药后所产生的药物相互作用对代谢和残留所产生的影响。研究工作如下:1体外鸡肝微粒体中恩诺沙星联合替米考星对代谢的影响在鸡肝微粒体中,评价EF与CYP450酶的关系以期寻找EF的关键代谢酶,本研究将EF和抑制剂（CYP450酶）共孵育,研究结果用EF代谢的相对活性来表示,即实验组EF的代谢产物CIP的产生量和空白组产生量的比值。结果显示EF的关键代谢酶是CYP3A4和CYP2A6。为了研究EF联合TIM所产生的药物相互作用本实验分别在30、60、90、120 min的时间段内在鸡肝微粒体中进行体外孵育通过探针底物法考察TIM对EF关键代谢酶活性的影响,结果表明了TIM抑制CYP3A4活性,但是其并不影响CYP2A6酶的活性。为了进一步研究EF联合TIM所产生的药物相互作用对代谢的影响,将EF（50μmol/L）和TIM（50μmol/L）2种药物分为单一组和联合组在鸡肝微粒体中进行孵育,孵育的时间为0.5、1、2、4 h。结果表明当EF和TIM在肝微粒体中共孵育4 h时,EF的代谢受到了抑制。2鸡体内恩诺沙星与替米考星联合的残留消除研究本研究建立了EF、CIP和TIM在肉鸡4种可食性组织中的LC-MS/MS的方法,样品经HLB小柱净化前用磷酸盐缓冲液提取,0.1%甲酸水和乙腈（90:10）混合试剂复溶,LC-MS/MS检测。该方法在肉鸡可食性组织中的EF、CIP和TIM的检测限均为5μg/kg且EF、CIP和TIM的定量限均为10μg/kg,在3种不同添加浓度下的EF、CIP和TIM三者的回收率在76.45%到100.03%这个范围内。另外,EF、CIP和TIM三者的批内变异系数小于10.36%,且EF、CIP和TIM三者的批间变异系数小于8.97%。该方法适用于EF、CIP和TIM在肉鸡可食性组织中的定量分析。在体内实验中,恩诺沙星可溶性粉联合替米考星可溶性粉在5 d内饮水给药,LC-MS/MS测定药物分布在肉鸡四大可食性组织的浓度,2种粉剂联合给药后体内EF和TIM的代谢减慢,将实验中得到的数据,采用WT1.4软件分析,以95%的可信限为标准,对EF的残留标示物在不同基质样品中的残留量进行线性回归分析。结果表明恩诺沙星可溶性粉和替米考星可溶性粉在肉鸡中联合使用时,EF在肾脏和肝脏中的休药期为12.05 d和11.32 d,EF在肌肉和脂肪中为11.32 d和10.29 d。建议以饮水给药方式联合使用2种粉剂后,EF在肉鸡的休药期为13 d。TIM在肾脏和肝脏中的休药期为14.90 d和14.09 d,TIM在肌肉和脂肪中为10.33 d和13.62 d。建议2种粉剂以饮水给药方式联合使用时,TIM在肉鸡的休药期为15 d。EF和TIM的休药期在联合使用时由8 d和10 d分别延长为13 d和15 d。3体外鸡肝微粒体中多西环素联合氟苯尼考对代谢的影响在鸡肝微粒体中,评价FF和CYP450酶的关系以期寻找FF的关键代谢酶,本研究将FF和抑制剂（CYP450酶）一起孵育,研究结果用FF代谢的相对活性来表示,即实验组FF的代谢产物FFA的产生量和空白组产生量的比值,结果显示FF主要经CYP3A4和CYP2A6亚型酶代谢。为了研究FF联合DOX所产生的药物相互作用本实验分别在30、60、90、120 min的时间段内在鸡肝微粒体中进行体外孵育通过探针底物法考察DOX对FF关键代谢酶活性的影响,结果发现DOX抑制CYP3A4活性,但是并不影响CYP2A6酶的活性。此外,DOX和FF这2种药物在畜禽养殖过程中经常被联合用药并产生药物相互作用。为了研究DOX和FF之间的相互作用对代谢的影响,用FF（50μmol/L）和DOX（50μmol/L）联合处理鸡肝微粒体,孵育的时间为0.5、1、2、4 h。结果表明FF的代谢在药物相互作用下受到了抑制。4多西环素与氟苯尼考联合在肉鸡体内的残留消除研究本研究建立了DOX、FF和FFA在肉鸡4种可食性组织中的LC-MS/MS的方法,样品中FF经2%氨化乙酸乙酯提取,MCX小柱净化,样品中DOX经Na2EDTA-Mcllvaine缓冲溶液提取,HLB小柱净化,经0.1%甲酸水和乙腈（90:10）混合试剂复溶,LC-MS/MS检测。该方法在肉鸡可食性组织中的DOX、FF和FFA的检测限均为5μg/kg且DOX、FF和FFA的定量限均为10μg/kg,DOX、FF和FFA在3种不同添加浓度下的回收率处于74.93%到90.61%之间,另外,DOX、FF和FFA三者的批内变异系数小于12.78%,且DOX、FF和FFA三者的批间变异系数小于7.85%。该方法适用于DOX、FF和FFA在肉鸡可食性组织中的定量分析。在体内试验中,将盐酸多西环素可溶性粉（10%）与另一种鸡群的养殖中常用粉剂-氟苯尼考可溶性粉（30%）混合使用并且在5 d内饮水给药,LC-MS/MS测定其分布在肉鸡四大可食性组织中的浓度,结果显示肉鸡口服2种药物后FF的代谢会减慢,DOX和FF的休药期都出现了延长的现象,将实验中得到的数据代入软件中计算,采用WT1.4软件,以95%的可信限为标准,对DOX在不同组织样品中残留量进行分析。DOX在肉鸡肌肉和脂肪中的休药期为29.68 d和25.13 d、在肾脏样品和肝脏样品中的休药期为28.94 d和5.80 d,建议2种粉剂联合使用时在DOX肉鸡上的休药期定为30 d。FF和FFA在肉鸡肌肉样品和脂肪样品中的休药期为8.69 d和4.54 d、在肾脏样品和肝脏样品中的休药期为13.21 d和8.22 d,建议2种粉剂联合使用时在肉鸡上FF的休药期定为14 d。DOX和FF联合时的休药期由28 d和5 d延长为30 d和14 d。
冯玉萍[2]（2019）在《替米考星明胶微囊辅料、杂质及非临床药代动力学研究》文中指出替米考星是动物专用抗生素,抗菌谱广,有良好的药动学特征,为掩盖其苦味,增加其生物利用度,本课题组研制出了替米考星明胶微囊。为了使替米考星明胶微囊制备工艺质量可控和给临床用药提供药动学参数,进行了替米考星明胶微囊辅料筛选试验、杂质测定试验、大鼠单次给药和多次给药的药代动力学研究,结果表明:（1）用医药级B型皮明胶和医药级B型骨明胶制备的替米考星明胶微囊之间的收得率、包封率、载药量、突释率、粒径均差异不显着（p>0.05）;0.2%Tween80组的收得率极显着高于0.3%Tween80组（p<0.01）,与0.1%Tween80组差异不显着（p>0.05）,0.2%Tween80组的包封率和载药量均极显着高于0.1%Tween80组和0.3%Tween80组（p<0.01）,0.2%Tween80组和0.3%Tween80组的突释率极显着低于0.1%Tween80组（p<0.01）;医药级辅料组的收得率极显着高于分析纯组（p<0.01）,包封率、载药量、突释率、粒径之间差异不显着（p>0.05）。表明医药级的B型皮明胶和B型骨明胶均可用于制备替米考星明胶微囊;运用医药级的B型皮明胶、Tween-80、戊二醛、无水硫酸钠等辅料单凝聚法制备替米考星明胶微囊可获得收得率、包封率、载药量、苦味等级和粒径为71.33%、79.33%、22.16%、一级和41.46μm的替米考星明胶微囊。（2）替米考星明胶微囊中工艺杂质总的SO42-含量为4.89±0.07%,低于已上市的药品（肝素）;替米考星明胶微囊中戊二醛的含量为0.02%±0.01%,低于有机杂质报告限度。表明替米考星明胶微囊中杂质总硫酸根离子含量（4.89±0.07%）、戊二醛的含量（0.02±0.01%）符合要求。（3）以36mg/kg的剂量给大鼠单次口服替米考星明胶微囊,相比替米考星原料药,替米考星明胶微囊的达峰时间、消除半衰期、药时曲线下面积等提高了116.37%、564.13%、273.23%,相对生物利用度可达原药的3.7倍;以72mg/kg的剂量给大鼠单次口服替米考星明胶微囊,相比替米考星原料药,替米考星明胶微囊的达峰时间、消除半衰期、药时曲线下面积等提高了96.16%、514.69%、254.96%,相对生物利用度可达原药的3.7倍;以72mg/kg给大鼠多次口服替米考星明胶微囊,相比替米考星原料药粉,替米考星明胶微囊的达峰时间、消除半衰期、药时曲线下面积、稳态血谷浓度等提高了88.89%、125.64%、154.94%、63.37%,波动度降低了53.18%,相对生物利用度可达原药的2.5倍。表明替米考星明胶微囊达到了缓释效果,提高了原药的生物利用度,且未见有突释现象。
黄安雄,王淑歌,李俊,黄玲利,王旭,刘振利,郝海红,袁宗辉[3]（2018）在《鸡毒支原体对大环内酯类抗生素的耐药判定标准研究现状》文中指出鸡的慢性呼吸道疾病是鸡常发的一种传染病,对家禽养殖业有非常大的危害,其致病菌主要是鸡毒支原体。大环内酯类抗生素是治疗鸡毒支原体病的常用药物之一,但由于不规范用药的问题,致使鸡毒支原体对大环内酯类抗生素产生了一定的耐药性,而且呈现越来越严重的趋势。为了指导临床合理用药,进而有效控制耐药性问题,制定耐药判定标准是必要条件。现综述了鸡毒支原体对大环内酯类抗生素耐药判定标准的研究现状,根据美国和欧盟耐药判定标准制定程序,为我国制定鸡毒支原体对大环内酯类抗生素的耐药判定标准奠定基础。
张维娇[4]（2018）在《泰乐菌素降解菌的筛选及药渣无害化处理方法的研究》文中认为泰乐菌素是目前广泛使用的兽药,其发酵生产过程中会产生大量的药渣,药渣中含有丰富的营养物质,但由于其残留的泰乐菌素使其无法利用,如此多的药渣堆积对环境造成了巨大的污染。目前常用焚烧等处置方法,污染和浪费严重,生物处理工艺面临发酵周期长、处置费用高、工艺复杂、二次污染环境等问题使药渣无法工业化处理。近年来微生物降解的方法成为了抗生素研究的热点,本文通过筛选泰乐菌素高效降解菌对泰乐菌素药渣进行处理,并对其进行无害化分析与在油菜上的应用,同时进行了无机试剂对泰乐菌素药渣的降解分析,为大规模低成本处理药渣提供理论指导。本文主要研究成果如下:（1）采用稀释梯度法从药渣中共分离纯化出11株细菌,将其和实验室现有的8株益生菌在20μg/mL的泰乐菌素浓度下进行降解培养,采用HPLC方法筛选获得两株高效降解菌,降解率达到100%,编号分别为A4-22和A2-10,其中A4-22经16SrDNA测序鉴定为迪茨氏菌,菌落呈橙红色、边缘规则不透明,菌体为短杆状、无芽孢,为革兰氏阳性菌,A2-10为地衣芽孢杆菌,菌落浅棕色,表面有突起,边缘不规则不透明,菌体为短杆状、有芽孢,为革兰氏阳性菌。（2）将菌株A4-22和A2-10进行泰乐菌素药渣降解分析,采用HPLC方法测定泰乐菌素残留,原药渣泰乐菌素含量为1.36 mg/g,经过研究得出,用50 mL菌液降解25 g泰乐菌素药渣72 h后,A4-22菌将原药渣泰乐菌素含量降解为9.2μg/g,A2-10菌将原药渣泰乐菌素含量降为12.41μg/g,两种菌的降解率都达到了99.9%,为了进一步提高无害化处理效果,降低处理成本,我们同时还进行了无机试剂对泰乐菌素药渣的降解分析,分别采用常温和60℃对泰乐菌素药渣降解12h,其中常温下10%CaO、60℃下5%H2SO4和10%CaO降解率都达到了100%。（3）由于目前缺乏药渣中抗生素残留的判定标准,为了探讨A4-22菌、A2-10菌以及无机试剂降解产物的无害化以及药渣的生物毒性,我们建立了一套基于OD效果评价方法。首先确定了以乙醇为溶剂,0.1%的乙醇添加量以及0.1μg/mL的泰乐菌素添加量,将降解后的药渣进行OD效果评价分析得出,A4-22菌的抑制解除率为93.7%,A2-10菌的抑制解除率达到96.58%,而无机试剂由于其本身的特性,经结果分析得出不适用于OD效果评价方法。（4）对A4-22和A2-10菌的转化产物采用液相和质谱进行研究,初步判断A4-22菌将泰乐菌素A转化为泰乐菌素D,A2-10菌将泰乐菌素A完全转化为小分子物质。（5）最后,我们将降解后的药渣在油菜上进行农学效果评价,通过测量地上长度、地下长度、地上干重、地下干重、出土直径、叶片厚度以及须根七项指标得出,药渣对油菜有一定的促生作用,且经过A4-22和A2-10处理后药渣肥效更为显着,其中A2-10的C条件在地上干重中比药渣增长43.44%,地下干重比药渣增长135.02%,出土直径中比药渣增长44.74%,同时我们进行了油菜中泰乐菌素残留的测定,经检测其残留量低于HPLC检测线,已远低于国标对蔬菜农残的规定限值。综上所述,本文通过筛选泰乐菌素高效降解菌,并与无机试剂进行泰乐菌素药渣降解处理,得到了很好的降解效果,为微生物降解抗生素途径提供了一定的指导意义。
杨元国[5]（2018）在《磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的制备及初步评价》文中提出替米考星是一种半合成大环内酯类畜禽专用抗生素,结构与抗菌效果同其他大环内酯类药物相似,所有的革兰阳性菌、部分革兰阴性菌、支原体、螺旋体对其敏感。主要用于治疗牛、羊、鸡、猪等动物由敏感菌感染引起的感染性疾病。替米考星难溶于水,临床上主要使用其磷酸盐磷酸替米考星。磷酸替米考星的作用机理与抗菌效果与替米考星相似。温敏原位凝胶注射剂,是指高分子材料以溶液状态注射给药后,在用药部位对温度刺激产生响应,发生分散状态或构象的可逆转化,形成半固体状的药物储库。温敏原位凝胶注射剂已成为一种新型药物传递系统,可以延长药物的作用时间,在药剂学与生物技术领域得到了大量的研究。本研究通过冷溶法制备出磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂。结果显示,P407和P188对胶凝温度影响明显,亚硫酸钠、依地酸二钠对胶凝温度的影响不明显;磷酸替米考星会使原位凝胶的胶凝温度升高;配比为23%P407+6%P188+0.2%亚硫酸钠+0.01%依地酸二钠+10%磷酸替米考星（以替米考星计）的胶凝温度为36.8℃。为考察磷酸替米考星温敏原位凝胶的特性,建立了紫外分光光度法测定替米考星的含量的分析方法。结果显示:替米考星浓度在1228μg/mL浓度时,替米考星吸光度与浓度线性关系良好,标准曲线方程为:A=0.0209C-0.0071,R2=0.9998,该方法精密度高、重复性和回收率好。考察了体内外胶凝特性和体外释放特性。结果显示:体内外胶凝效果明显,在37.5℃条件下和注射进体内,均能在1min内快速发生胶凝现象;体外释放时间延长至约2倍,在2h时,磷酸替米考星溶液累计释放率为55.3%,凝胶仅为31.2%;5h时,溶液累计释放率为91.1%,凝胶仅为53.4%。利用家兔考察了肌肉刺激性,采用改良寇氏法研究了磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的急性毒性。结果显示:磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂对肌肉的刺激在1级至2级之间,刺激较小,可用于肌肉注射;对小鼠腹腔注射LD50=302.691mg/kg,95%可信限为269.421mg/kg340.095mg/kg,急性毒性较小。本实验制备的磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂相较于磷酸替米考星水溶液体外释放时间延长,急性毒性较小,因此具有很好的发展前景和临床运用价值。
董梦晓,瞿玮,谢书宇,潘源虎,黄玲利,袁宗辉[6]（2017）在《兽用抗菌药复方注射剂研制进展》文中认为随着疾病治疗手段的改善,复方制剂有许多优于单方制剂的优点。如改善服用药品依从性、提高药物疗效、减少不良反应、降低药物毒性、减少耐药性产生和降低用药费用等。本文总结了兽药抗菌药物复方注射剂的研究现状,并提出了解决探索过程中存在问题的可行性措施,为今后复方注射剂的研究提供了有益的参考。
邓振领[7]（2017）在《磷酸替米考星在健康鸡体内的药动学及连续给药后血药浓度监测研究》文中提出替米考星（Tilmicosin）是以泰乐菌素的水解产物为前体半合成的大环内酯类抗生素,属于畜禽专用抗生素。不仅具有吸收迅速,达峰快,血中药物半衰期长,体内分布广,药物组织穿透力强（尤其在肺组织和乳中药物浓度高）等特点。而且能够在体内长时间维持,体外抗菌谱广,抗菌活力强。替米考星主要是通过抑制细菌蛋白合成起到相应的抗菌作用,能与敏感菌的核蛋白体50S亚基逆性的结合,通过对转肽作用或者mRNA移位的阻断,影响核糖体的位移过程,阻碍肽链的延长和蛋白质的合成,为生长期抑菌剂。其毒性较小的部分原因可能是其不与哺乳动物的80S核糖体结合。磷酸替米考星是替米考星的一种磷酸盐,易溶于水,由其制成的可溶性粉制剂,可直接通过饮水给药治疗鸡毒支原体引起的鸡呼吸系统感染。通过对10%替米考星可溶性粉和10%磷酸替米考星溶液在鸡体内的药动学研究,获得相关药动学参数,了解10%磷酸替米考星可溶性粉和10%替米考星溶液中替米考星在健康鸡体内随时间变化的规律,并比较了二者的药动学参数,研究表明10%磷酸替米考星可溶性粉与10%替米考星溶液在药动学特征上存在差异。该研究不仅可为指导新研发制剂10%磷酸替米考星可溶性粉临床合理的用药提供依据,同时,也为进一步预测该药在鸡体内消除动态、蓄积特性及残留消除规律提供参考。本试验建立了血浆中替米考星含量的HPLC检测方法。流动相为四氢呋喃:磷酸二丁胺缓冲液:超纯水（55:25:805,V/V/V）,检测波长280nm,流速1mL/min,进样量30μL。结果表明,替米考星在0.025μg/mL范围内呈现良好的线性关系（R2≥0.9991）,血浆中替米考星添加浓度为低（0.02μg/mL）、中（0.5μg/mL）和高（5μg/mL）时,回收率为83.5393.11%,日内变异系数为2.558.61%,日间变异系数为6.677.98%。单次给药试验:选用初始体重1.1kg左右三黄肉鸡,采用单剂量平行随机对照试验设计,将24只健康肉用商品鸡随机分成2组,公母各半,每组12只,第一组口服10%磷酸替米考星可溶性粉,第二组口服10%替米考星溶液,给药后按规定时间采血,血浆中替米考星用二氯甲烷-正己烷混合液（1:1,v/v）提取,用高效液相色谱紫外检测器检测不同时间点血浆药物浓度。实测血药浓度-时间数据分别采用winnionllin5.2.1药动学分析软件计算药代动为学参数。10%磷酸替米考星可溶性粉和10%替米考星溶液在相同的给药剂量后（15mg/kg）,前者的药-时曲线下面积AUC显着高于后者的药-时曲线下面积AUC（p<0.01）,分别为2.46±1.35 h·μg/mL和0.79±0.32 h·μg/mL。前者达峰浓度Cmax同样显着高于后者的达峰浓度（P<0.01）,分别为0.277±0.195μg/mL和0.103±0.044μg/mL。这说明,10%磷酸替米考星可溶性粉较10%替米考星溶液具有更高的吸收程度。10%磷酸替米考星可溶性粉在鸡体内的消除半衰期t1/2β（h）也显着小于10%替米考星溶液的消除半衰期t1/2β（h）,分别为22.74±8.86h和11.94±7.59h（P<0.01）。说明10%磷酸替米考星可溶性粉较10%替米考星溶液在健康鸡体内消除更慢,持续时间更长。而10%磷酸替米考星可溶性粉的达峰时间Tmax与10%替米考星溶液达峰时间无显着性差异（P>0.05）。终上所述,10%磷酸替米考星可溶性粉较10%磷酸替米考星溶液更容易通过肠道吸收而迅速进入血液。且10%磷酸替米考星可溶性粉在鸡体内吸收程度更高,消除更为缓慢。10%替米考星溶液吸收相对较差,相对生物利用度仅为10%磷酸替米考星可溶性粉的32.1%。连续给药试验:10%磷酸替米考星可溶性粉连续三天饮水给药,给药剂量为75mg/L,每天的8:00、10:00、11:00、13:00、15:00分别采集一次血液,试验结果发现替米考星的浓度随着饮水时间的延长而逐渐增加,最终达到稳态。每天血浆中药物峰谷浓度均出现在上午10:00左右,峰浓度均出现在下午13:00前后,然后慢慢消除。第3天上午8:00和10:00血浆中药物浓度分别为0.136±0.142μg/mL和0.139±0.136μg/mL,二者几乎没有差别,说明10%替米考星可溶性粉按75mg/L饮水连续给药3天,血浆中药物浓度已达稳态。
余鹏灵[8]（2017）在《恩诺沙星纳米混悬注射剂的制备及在猪体内的药动学研究》文中提出本研究以恩诺沙星为原料,加入适量的助悬剂、稳定剂、表面活性剂等辅料,采用正交设计筛选配方,以高压均质技术制备出稳定的恩诺沙星纳米混悬注射剂,并对其在猪体内的药动学特征进行研究。通过对该制剂的外观性状、pH值、沉降体积比、重分散性、粒径、Zeta电位等指标进行质量评价;按照影响因素试验及加速试验要求对其稳定性进行考察。结果表明,试验样品的外观均未见异常、pH值、含量及粒径均未发生明显变化（含量变化<5%）,表明该制剂稳定性良好,符合混悬剂的制备要求。试验建立了恩诺沙星在猪血浆中的高效液相色谱检测方法。方法在0.02510μg/mL范围内,线性关系良好（r2=0.99950.9997）,检测限为0.025μg/mL,定量限为0.05μg/mL,低、中、高三个添加水平的平均回收率为88.9102.7%,批内变异系数为0.581.74%,批间变异系数为3.895.14%。方法灵敏度、精密度和准确度高,适用于猪血浆中恩诺沙星含量的测定。选用12头健康杜长大三元杂交猪,采用拉丁方试验设计,按照2.5 mg/kg b.w.肌肉注射恩诺沙星纳米混悬注射剂和拜有利注射剂,对比两者在猪体内的药物动力学差异。血浆样品经高效液相色谱法检测,采用药动学软件Winnonlin 5.2.1的非房室模型对药动数据进行处理。恩诺沙星纳米混悬注射剂和拜有利注射液在猪体内的达峰浓度(Cmax)分别为（0.32±0.12）μg/mL及（0.67±0.09）μg/mL,达峰时间(Tmax)分别为（2.88±0.96）h及（0.79±0.26）h,消除半衰期(t1/2ke)分别为（5.99±1.37）h及（4.49±1.25）h,AUC0-last分别为（4.63±1.30）μg/mL·h及（4.40±0.45）μg/mL·h,MRT0-last分别为（9.59±2.34）h及（5.41±1.10）h,与拜有利注射剂相比,恩诺沙星纳米混悬注射剂的相对生物利用度为105.2%。各药动学参数经SPSS统计学软件分析,结果显示:与拜有利注射剂相比,恩诺沙星纳米混悬注射剂Tmax、t1/2β明显增加,MRT0-last显着延长,统计学差异均显着（P<0.01）。表明恩诺沙星纳米混悬注射剂具有缓释作用且消除缓慢。
李先强[9]（2015）在《盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的研制及其对猪链球菌CVCC607药动学—药效学同步模型研究》文中指出猪肺炎性疾病是目前集约化养猪业中危害极大的一类呼吸道传染病,且病因复杂,常表现为多种病原菌的继发感染和混合感染。临床上,单一用药往往难以有效控制猪肺炎性疾病,应用两种抗菌药物发挥药物间的相互作用可适当提高疗效和减少耐药菌的产生。本课题利用盐酸头孢噻呋、盐酸多西环素、甲磺酸达氟沙星、酒石酸泰乐菌素、磷酸替米考星和氟苯尼考等治疗肺炎性疾病常用药物分别对猪链球菌、猪胸膜肺炎放线杆菌和副猪嗜血杆菌的药敏试验和联合药敏试验,结合药物间的配伍禁忌,筛选出最佳的联合用药组合为盐酸多西环素和氟苯尼考。临床上,盐酸多西环素和氟苯尼考在猪体内的生物利用度低和半衰期短,使用时需要加大给药剂量和多次给药,不仅治疗效果不理想,还给兽医工作者们带来了极大的不便,为了提高二者对猪肺炎性疾病的治疗效果,本课题利用羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素等药用辅料结合饱和水溶液法和高压均质技术研制盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液,同时开展该复方混悬液对猪链球菌cvcc607的药效学-药动学同步模型研究,为临床使用制定科学合理的给药方案,为了开发治疗猪肺炎性疾病新型高效的药物以解决猪肺炎性疾病的治疗难题。1.联合用药组合的筛选参考临床实验室标准化研究所（CLSI）制定的相关标准,采用微量肉汤稀释法分别测定盐酸头孢噻呋、甲磺酸达氟沙星、盐酸多西环素、酒石酸泰乐菌素、磷酸替米考星和氟苯尼考对临床分离的6株猪链球菌、1株猪胸膜肺炎放线杆菌和6株副猪嗜血杆菌的最低抑菌浓度（MIC）。在此基础上采用棋盘法进行联合药敏试验测定抗菌药物间的相互作用,选取具有协同作用或相加作用的药物组合,同时研究抗菌药物在猪体内的处置过程,选取药动学参数接近的一组药物组合。试验结果表明,盐酸多西环素和氟苯尼考对上述临床分离菌的MIC分别为0.125～1 μg/mL和0.25～1μg/mL,二者较其他抗菌药物有较好的敏感性,联合用药时对链球菌、胸膜肺炎放线杆菌以及副猪嗜血杆菌均表现出一定的协同作用或相加作用,且二者的药动学参数较为接近,药物间也无理化性质的配伍禁忌,故选取盐酸多西环素与氟苯尼考研制复方制剂。2.盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的研制采用饱和水溶液法结合高压均质技术研制盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬混悬液。采用单因素对照试验筛选出最佳的主分子羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮（PVP）以及助悬剂羟丙基甲基纤维素（HPMC）等的用量;运用高效液相色谱法（HPLC）测定药物包合率;按照兽药典中推荐的“转桨法”测定盐酸多西环素和氟苯尼考在PBS缓冲液（pH=7.4）中的释放度;考察混悬液的外观性状、通针性、沉降体积比、重分散性、pH值、靶动物注射部位的刺激性和溶血性等制剂评价指标;最后研究复方混悬液的加速和长期稳定性。结果表明:本课题成功研制出盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液,其中,羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、盐酸多西环素、氟苯尼考的用量比例为3:1:1、表面活性剂含量为5%、助悬剂含量为0.25%;盐酸多西环素和氟苯尼考的包合率分别为45.28%、89.69%;释放度试验显示盐酸多西环素和氟苯尼考在PBS缓冲液中具有一定的缓释性能;沉降容积比为0.999、pH值为5、通针性和重分散性良好、注射部位无刺激性和溶血性现象等均符合兽药典中对混悬液的相关规定;加速试验和长期稳定试验结果表明本混悬液在避光保存条件下稳定性良好。3.药效学-药动学（PK-PD）同步模型研究分别建立了血浆和肺泡灌洗液中盐酸多西环素和氟苯尼考的高效液相色谱（HPLC）检测方法,考察检测方法的线性、灵敏度、特异性、回收率和精密度及稳定性。给猪皮下接种约3～5mL量的1.2×109 CFU/mL猪链球菌cvcc607建立仔猪患病模型。给患病猪和健康猪肌注0.2 mL/kg的盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液后分别在不同时间点采集血液和肺泡灌洗液进行浓度测定。采用Winnonlin药动学软件对药物浓度数据进行拟合。采用微量肉汤稀释法考察盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药时在肺泡灌洗液中的最低抑菌浓度,并在此基础上配制系列浓度盐酸多西环素与氟苯尼考肉汤进行杀菌试验,在不同时间点分别取出100 μL,系列稀释后采用平板计数法绘制杀菌曲线确定盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药时的抗菌类型。把不同时间点采集的肺泡灌洗液过滤除菌后,接种猪链球菌cvcc607,放入细菌培养箱培养。分别在不同时间点采用平板计数法计数活菌数并绘制间接体内杀菌曲线。通过Winnonlin软件模拟半体内AUC/MIC值与抗菌疗效之间的关系,确定PK-PD模型方程,计算给药剂量和模拟给药间隔。结果表明盐酸多西环素与氟苯尼考在健康猪和患猪链球菌病体内均符合吸收一室模型,其中盐酸多西环素和氟苯尼考在患病猪肺组织中的相关药动学参数如下:吸收半衰期（T1/2ka）分别为0.290±0.054 h和0.178±0.069h;消除半衰期（T1/2ke）分别为 18.074±1.967h和 13.462±2.387h;药时曲线下面积（AUC）分别为 64.069±5.452 h·μg/mL 和 59.973±8.007 h·μg/mL;峰浓度（Cmax）分别为 2.296±0.084 μg/mL 和 2.913±0.177 μg/mL;平均滞留时间（MRT）分别为25.001±5.369 h 和 28.532±6.913 h;清除率（CL）分别为 0.031±0.002 L/h/kg 和0.033±0.004 L/h/kg。盐酸多西环素和氟苯尼考在肺泡灌洗液中的最低抑菌浓度分别为0.125μg/mL和0.25μg/mL,与培养基中所测的数据一致,符合PK-PD模型拟合要求。杀菌曲线显示出盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药的杀菌类型为浓度依赖型,拟合PK-PD模型时参考半体内AUC/MIC。通过Winnonlin软件模拟出PK-PD的模型方程为E=2.589-（8.325*C0.909）/（19.7230.909+C0.909）。结合给药方程X=d×（AUCex vivo/MICtested）/（AUCin vivo/MICtarget）（MICtarget选取猪链球菌cvcc607）计算出的给药剂量为0.019 mL/kg～0.198 mL/kg,Winnonlin 软件拟合出的给药间隔为 78.787 h。综上所述,本课题成功研制出了盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液,通过对猪链球菌cvcc607的药效学-药动学（PK-PD）同步模型研究,制定出了一套科学合理给药方案。本研究为治疗猪肺炎性疾病提供一种高效的新制剂,将有助于解决猪肺炎性疾病的治疗难题。
吉利伟[10]（2015）在《鸡内服酒石酸泰乐菌素首过效应及其机制的研究》文中进行了进一步梳理酒石酸泰乐菌素是一种广泛应用于畜禽养殖业中的大环内酯类广谱抗菌药,具有抗菌活性高、不良反应小、口服后吸收迅速、分布广泛、生物利用度低的特点。然而,国内外未见其口服后生物利用度很低的机理报道。为此,本试验拟开展肉鸡口服酒石酸泰乐菌素的首过效应及机制研究,通过肝肠首过效应的定量研究、鸡肝细胞内的代谢消除和肠细胞内的吸收转运以及酒石酸泰乐菌素在持续用药过程对代谢、转运相关蛋白表达的影响,深入探讨酒石酸泰乐菌素首过效应的机制,最后针对其原因探讨提高其口服生物利用度的策略。具体内容如下:1.酒石酸泰乐菌素在肉鸡体内生物利用度测定本研究旨在测定酒石酸泰乐菌素的口服生物利用度。首先建立泰乐菌素高效液相（HPLC）分析方法,然后测定酒石酸泰乐菌素药动学特点。20只健康的AA肉鸡随机分为口服组和静脉给药组,每组10只,两组分别按10 mg/kg b.w灌服和静注酒石酸泰乐菌素溶液。所有肉鸡在给予酒石酸泰乐菌素后24 h内从翅下静脉采血,HPLC法测定泰乐菌素的血药浓度,3P97药动学软件分析药-时数据。结果显示:建立的HPLC方法符合定量检测要求,肉鸡单剂量口服酒石酸泰乐菌素的药动学过程符合一室开放动力学模型,静注后的药动学符合二室开放动力学模型。口服酒石酸泰乐菌素后的药时曲线下面积（AUC）为0.79±0.11μg/mL·h,达峰时间（Tpeak）为1.33±0.18 h;静注酒石酸泰乐菌素后的AUC为6.82±0.56μg/mL·h。口服给药后的生物利用度（F）为11.58%。结果表明,鸡口服酒石酸泰乐菌素后,吸收迅速,生物利用度很低。2.酒石酸泰乐菌素在肉鸡体内肝肠首过效应的定量评价旨在研究不同给药途径对肉鸡口服酒石酸泰乐菌素生物利用度的影响,定量评价肝肠首过效应。40只健康AA雄性肉鸡随机分为口服给药组、十二指肠给药组、门静脉给药组和静脉给药组,每组10只。所有肉鸡在麻醉后,以10 mg/kg剂量按以上给药方式给予酒石酸泰乐菌素溶液,所有肉鸡在给药后24 h内从翅下静脉采血,HPLC法测定酒石酸泰乐菌素的血药浓度,用3P97药动学软件分析数据。结果显示:肉鸡单剂量口服和十二指肠给药后,酒石酸泰乐菌素的药动学过程符合一室开放动力学模型,门静脉和静脉注射给药后,酒石酸泰乐菌素的药动学过程符合二室开放动力学模型。各组的曲线下面积（AUC）分别为0.78±0.03,0.86±0.05,4.77±1.13,6.57±0.43（μg/mL）·h,门静脉给药组的AUC显着高于十二指肠组,静脉给药组的AUC显着高于门静脉给药组。表明酒石酸泰乐菌素在肉鸡内存在严重的肠道和肝脏首过效应,肠道影响最大,达82%,其次为肝脏达27%。3.酒石酸泰乐菌素在肠道中吸收转运的研究建立Caco-2单层细胞体外转运模型和肠道灌流模型,研究酒石酸泰乐菌素在肠细胞的吸收转运特点。Caco-2单层细胞体外转运模型中,考察孵育时间、酒石酸泰乐菌素添加浓度、添加EGTA和抑制P-gp等对酒石酸泰乐菌素吸收转运的影响。肠道灌流模型中,通过添加EGTA和抑制P-gp,分别对十二指肠、空肠和回肠进行单向灌流,考察酒石酸泰乐菌素吸收的主要肠段、主要方式和P-gp对酒石酸泰乐菌素转运的影响。结果显示,酒石酸泰乐菌素在Caco-2细胞中的转运呈现细胞旁转运和跨细胞转运并存,EGTA的存在会使转运系数剧增,而且体外细胞转运试验的转运系数分别为2.75±0.17,7.88±0.64和4.53±0.53,6.13±1.55,表明存在外排,抑制P-gp后外排减弱,通过转运系数推测肠道的吸收效率在20%～70%。而在小肠灌流过程中,十二指肠吸收迅速,是主要吸收肠段,在肠道的吸收以跨细胞转运为主,EGTA的存在难以提高吸收效率,维拉帕米的存在可以显着降低P-gp介导的外排,通过各肠段的转运系数推测在十二指肠吸收良好,而在空肠和回肠的吸收一般。表明酒石酸泰乐菌素在肠道的主要吸收肠断是十二指肠,主要吸收方式是跨膜转运,且P-gp参与了酒石酸泰乐菌素在肠道的外排转运。4.酒石酸泰乐菌素在肝细胞中代谢消除的研究利用本实验室建立的肝原代细胞体外代谢模型,研究酒石酸泰乐菌素在肝脏细胞内的代谢消除。考察孵育时间、肝细胞接种密度、酒石酸泰乐菌素添加浓度和抑制CYP1A、3A等因素,对酒石酸泰乐菌素代谢消除的影响。结果显示,酒石酸泰乐菌素在肝细胞中存在着代谢消除,而且有时间依赖性和浓度依赖性,符合酶促动力学特征。体外代谢消除过程中,60 min内,有约20%的酒石酸泰乐菌素被代谢消除,抑制CYP3A后,代谢消除的酒石酸泰乐菌素下降到10%,抑制CYP1A后,酒石酸泰乐菌素的代谢消除无明显变化。结果表明,CYP3A参与了酒石酸泰乐菌素在肝脏细胞的代谢消除,其通过代谢消除导致的首过效应降低酒石酸泰乐菌素的口服生物利用度。5.酒石酸泰乐菌素对肝脏和肠细胞中CYP1A、3A和P-gp表达的影响利用建立的肝原代细胞模型和Caco-2模型,进行酒石酸泰乐菌素对CYP1A、CYP3A和P-gp表达影响的体外研究,同时在鸡体内进行体内研究。体外研究各细胞都分为4组,分别为高剂量组（50μg/mL）、中剂量组（30μg/mL）、低剂量组（10μg/mL）和空白对照组,连续作用96 h后取样,荧光定量PCR检测mRNA水平变化,western-blot检测蛋白水平变化。体内研究分为两组,酒石酸泰乐菌素组和空白对照组,每组6羽,试验组连续7天按10 mg/kg体重灌服酒石酸泰乐菌素溶液,对照组灌服等量生理盐水,肉鸡继续饲喂不含任何药物的饲料。7天后取每只鸡的肝、十二指肠、空肠和回肠,荧光定量PCR和western-blot检测。结果显示,肝原代细胞中,10μg/mL和30μg/mL的酒石酸泰乐菌素显着抑制CYP1A和CYP3A的表达,是通过抑制其mRNA的表达进而抑制其蛋白的表达,50μg/mL的酒石酸泰乐菌素对CYP1A和CYP3A的表达无明显影响;Caco-2细胞中,高、中和低浓度的酒石酸泰乐菌素都抑制P-gp的表达;在鸡体内,酒石酸泰乐菌素对CYP3A在鸡体内各组织的mRNA和蛋白的表达皆呈现显着性抑制,而对CYP1A在肝脏和十二指肠呈现抑制,在肝脏的mRNA水平表达呈显着抑制,在十二指肠的蛋白水平表达呈显着抑制,酒石酸泰乐菌素对肝内P-gp在mRNA水平的表达呈现显着抑制。表明酒石酸泰乐菌素在鸡体内连续用药后会对CYP1A、3A和P-gp的表达呈现一定的抑制作用,进而影响其自身药动学特征或引起药物相互作用。6.提高泰乐菌素口服生物利用度方法的探讨为了提高泰乐菌素在健康AA肉鸡体内的口服生物利用度。试验选用140羽健康AA肉鸡,体重1.5±0.1kg,随机平均分为7组。分别从成盐形式、结构优化和抑制首过效应三个方面考察对泰乐菌素口服生物利用度的影响。其中成盐形式包括磷酸泰乐菌素组和酒石酸泰乐菌素组。两组分别按10 mg/kg.bw（以泰乐菌素计）进行单剂量灌服和静注磷酸泰乐菌素溶液和酒石酸泰乐菌素溶液;结构优化包括酒石酸泰乐菌素组和酒石酸泰万菌素组,如上分别口服和静注给药。抑制首过效应分为酮康唑组、维拉帕米组和空白对照组。这3组肉鸡在诱导3d后分别口服和静注酒石酸泰乐菌素。采用HPLC法测定血浆中泰乐菌素和乙酰异戊酰泰乐菌素的药物浓度,用3p97药动学计算软件处理血药浓度-时间数据,得出药代动力学参数及生物利用度。结果显示:成盐形式方面,静注后药动参数相一致,口服碟酸泰乐菌素和酒石酸泰乐菌素后血浆中显着变化参数Cmax分别为0.09±0.01和0.22±0.09μg/mL,AUC分别为0.56±0.082和0.89±0.12μg/mL·h,F分别为8.47%和12.92%,说明口服酒石酸泰乐菌素比口服磷酸泰乐菌素吸收好,口服生物利用度得到提高;结构优化方面,显着变化参数如下,静注酒石酸泰万菌素和酒石酸泰乐菌素后,Vd分别为0.61±0.07和0.29±0.04 L/kg,T1/2ke分别为1.98±0.21和1.50±0.21 h,口服后,Tpeak分别为0.76±0.38和1.87±0.38h,AUC分别为1.15±0.12和0.82±0.16,T1/2ke分别为1.86±0.44和1.46±0.44h,F分别为12.6%和16.7%,说明酒石酸泰万菌素吸收快、分布广、代谢慢,口服生物利用度得到提高;抑制首过效应方面,空白组、维拉帕米组和酮康唑组的F分别为12.1%、14.4%和14.5%,说明酮康唑通过抑制肝脏的CYP3A来抑制消除提高生物利用度,维拉帕米通过抑制P-gp来抑制外排提高生物利用度。
二、两种泰乐菌素注射剂的稳定性试验（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、两种泰乐菌素注射剂的稳定性试验（论文提纲范文）
（1）恩诺沙星联合替米考星、多西环素联合氟苯尼考在肉鸡体内外的代谢转化规律研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语表 |
| 1 前言 |
| 1.1 立题依据 |
| 1.2 恩诺沙星在畜禽动物中的研究进展 |
| 1.2.1 药效学研究 |
| 1.2.2 药动学研究 |
| 1.2.3 代谢研究 |
| 1.2.4 残留研究 |
| 1.3 替米考星在畜禽动物中的研究进展 |
| 1.3.1 药效学研究 |
| 1.3.2 药动学研究 |
| 1.3.3 代谢研究 |
| 1.3.4 残留研究 |
| 1.4 多西环素在畜禽动物中的研究进展 |
| 1.4.1 药效学研究 |
| 1.4.2 药动学研究 |
| 1.4.3 代谢研究 |
| 1.4.4 残留研究 |
| 1.5 氟苯尼考在畜禽动物中的研究进展 |
| 1.5.1 药效学研究 |
| 1.5.2 药动学研究 |
| 1.5.3 代谢研究 |
| 1.5.4 残留研究 |
| 1.6 常见兽药的联合使用 |
| 1.6.1 恩诺沙星联合替米考星 |
| 1.6.2 多西环素联合氟苯尼考 |
| 1.7 研究内容与目标 |
| 1.7.1 研究内容 |
| 1.7.2 研究目标 |
| 2 恩诺沙星-替米考星体内外相互作用的研究 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 试验药品 |
| 2.1.2 试验试剂 |
| 2.1.3 试验仪器 |
| 2.1.4 试验动物 |
| 2.1.5 溶液的配制 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 鸡肝微粒体体外孵育体系的建立 |
| 2.2.2 恩诺沙星代谢抑制实验 |
| 2.2.3 替米考星对恩诺沙星关键代谢酶的活性的影响 |
| 2.2.4 体外相互作用研究 |
| 2.2.5 动物给药与采样 |
| 2.2.6 动物样品前处理 |
| 2.2.7 检测方法 |
| 2.2.8 方法学考核 |
| 2.2.9 数据处理 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 恩诺沙星关键代谢酶的筛选 |
| 2.3.2 替米考星对恩诺沙星体外代谢的影响 |
| 2.3.3 方法学考核 |
| 2.3.4 恩诺沙星联合替米考星对肉鸡可食性组织中的代谢和残留消除影响 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 研究恩诺沙星联合替米考星的重要性和意义 |
| 2.4.2 样品前处理条件的优化 |
| 2.4.3 恩诺沙星关键代谢酶的筛选 |
| 2.4.4 替米考星对恩诺沙星体外代谢的影响 |
| 2.4.5 替米考星联合恩诺沙星对体内代谢和残留的影响 |
| 2.4.6 体内外试验中,剂量的选择合理性 |
| 2.5 小结 |
| 3 多西环素-氟苯尼考体内外相互作用的研究 |
| 3.1 材料 |
| 3.1.1 试验药品 |
| 3.1.2 试验试剂 |
| 3.1.3 试验仪器 |
| 3.1.4 试验动物 |
| 3.1.5 溶液的配制 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 鸡肝微粒体体外孵育体系的建立 |
| 3.2.2 氟苯尼考关键代谢酶实验 |
| 3.2.3 多西环素对特定酶的活性的影响 |
| 3.2.4 体外相互作用研究 |
| 3.2.5 动物给药与采样 |
| 3.2.6 检测方法 |
| 3.2.7 样品前处理 |
| 3.2.8 方法学考核 |
| 3.2.9 数据处理 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 氟苯尼考关键代谢酶的筛选 |
| 3.3.2 多西环素对氟苯尼考体外代谢的影响 |
| 3.3.3 方法定量确证 |
| 3.3.4 多西环素联合氟苯尼考对代谢和残留的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 研究多西环素联合氟苯尼考的重要性和意义 |
| 3.4.2 多西环素联合氟苯尼考的方法定量确证 |
| 3.4.3 氟苯尼考关键代谢酶的筛选 |
| 3.4.4 多西环素对氟苯尼考体外代谢的影响 |
| 3.4.5 多西环素对氟苯尼考肉鸡体内代谢和残留的影响 |
| 3.5 小结 |
| 4 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录 A—研究生简介 |
| 附录 B—肉鸡中恩诺沙星和替米考星含量检测标准操作规程 |
| 附录 C—肉鸡中多西环素和氟苯尼考含量检测标准操作规程 |
| 附录 D-相关数据 |
（2）替米考星明胶微囊辅料、杂质及非临床药代动力学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 前言 |
| 1 替米考星的结构和合成方法 |
| 1.1 替米考星的结构和理化性质 |
| 1.2 替米考星的合成方法 |
| 2 替米考星及其制剂的药动学特点 |
| 2.1 替米考星的药动学特点 |
| 2.2 替米考星相关制剂的药动学特点 |
| 3 替米考星的药理作用 |
| 3.1 抑制细菌蛋白合成 |
| 3.2 抗炎作用 |
| 3.3 抗病毒作用 |
| 3.4 促进机体的防御功能 |
| 4 替米考星的不良反应和在动物体内的残留 |
| 4.1 替米考星的不良反应 |
| 4.2 替米考星在动物体内的残留 |
| 5 替米考星的检测方法 |
| 5.1 微生物法 |
| 5.2 紫外分光光度法 |
| 5.3 高效液相色谱法 |
| 5.4 替米考星残留检测方法 |
| 6 硫酸根含量检测方法研究进展 |
| 6.1 重量法 |
| 6.2 比浊法 |
| 6.3 离子色谱法 |
| 7 戊二醛的毒性作用和检测方法研究进展 |
| 7.1 戊二醛毒性作用 |
| 7.2 戊二醛的检测方法 |
| 8 选题的目的及意义 |
| 材料与方法 |
| 1 试验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要药品与试剂 |
| 1.3 试验仪器与耗材 |
| 1.4 主要试剂的配制 |
| 2 试验方法 |
| 2.1 替米考星明胶微囊不同类型辅料的筛选 |
| 2.2 替米考星明胶微囊中工艺杂质含量检测 |
| 2.3 替米考星明胶微囊非临床药代动力学研究 |
| 3 数据处理 |
| 试验结果 |
| 1 替米考星明胶微囊不同类型辅料的筛选 |
| 1.1 不同类型明胶的筛选 |
| 1.2 Tween80 浓度的筛选 |
| 1.3 医药级辅料与试剂级辅料制备出替米考星明胶微囊的差异 |
| 2 替米考星明胶微囊中工艺杂质含量检测 |
| 2.1 离子色谱法测定替米考星明胶微囊中总SO42-含量 |
| 2.2 替米考星明胶微囊中戊二醛含量的测定 |
| 3 替米考星明胶微囊非临床药代动力学研究 |
| 3.1 高效液相色谱法测定大鼠血浆中替米考星含量的方法学建立 |
| 3.2 替米考星明胶微囊单次给药后在大鼠体内的药代动力学研究 |
| 3.3 替米考星明胶微囊多次给药后在大鼠体内的药代动力学研究 |
| 分析与讨论 |
| 1 不同类型辅料的研究分析 |
| 2 离子色谱法测定替米考星明胶微囊中硫酸根含量的研究分析 |
| 3 HPLC法测定替米考星明胶微囊中戊二醛含量的研究分析 |
| 4 替米考星明胶微囊的非临床药代动力学研究 |
| 4.1 HPLC法测定大鼠血浆中替米考星含量的方法学建立 |
| 4.2 单次给药的药代动力学研究中剂量的选择 |
| 4.3 单次给药的药代动力学研究分析 |
| 4.4 多次给药的药代动力学研究分析 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| Abstract |
| 致谢 |
（3）鸡毒支原体对大环内酯类抗生素的耐药判定标准研究现状（论文提纲范文）
| 1 耐药判定标准的定义 |
| 2 鸡毒支原体对大环内酯类抗生素的耐药判定标准研究 |
| 2.1 鸡毒支原体对大环内酯类抗生素的流行病学临界值研究 |
| 2.1.1 耐药检测标准的建立 |
| 2.1.2 以MIC为折点的流行病学临界值 |
| 2.1.3 以抑菌圈直径为折点的流行病学临界值 |
| 2.1.4 鸡毒支原体耐大环内酯类耐药基因型筛选确证 |
| 2.2鸡毒支原体对大环内酯类抗生素的PK/PD临界值 |
| 2.2.1 大环内酯类抗生素在鸡体内的药动学 |
| 2.2.2 大环内酯类抗生素对鸡毒支原体的药效学 |
| 2.3 鸡毒支原体对大环内酯类抗生素的临床临界值 |
| 3 总结与展望 |
（4）泰乐菌素降解菌的筛选及药渣无害化处理方法的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 抗生素的概述 |
| 1.1.1 抗生素的应用 |
| 1.1.2 抗生素残留对环境的危害 |
| 1.1.3 抗生素药渣的处理现状 |
| 1.2 泰乐菌素概述 |
| 1.2.1 泰乐菌素的结构及性质 |
| 1.2.2 泰乐菌素残留的检测方法 |
| 1.3 本文的目的及意义 |
| 1.4 本课题开展的技术路线 |
| 第2章 泰乐菌素药渣中菌种的分离纯化 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 实验样品 |
| 2.2.2 实验溶液配制 |
| 2.2.3 实验试剂 |
| 2.2.4 实验仪器 |
| 2.3 实验内容 |
| 2.3.1 分离纯化方法的建立 |
| 2.3.2 药渣中微生物菌株的分离纯化 |
| 2.3.3 菌种的保藏 |
| 2.4 结果与分析 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 泰乐菌素降解菌的筛选和鉴定 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 实验样品 |
| 3.2.2 实验溶液配制 |
| 3.2.3 实验试剂 |
| 3.2.4 实验仪器 |
| 3.3 实验内容 |
| 3.3.1 泰乐菌素HPLC方法的选择 |
| 3.3.2 泰乐菌素标准曲线的绘制 |
| 3.3.3 菌株对泰乐菌素的降解能力分析 |
| 3.3.4 降解菌株基因组的提取 |
| 3.3.5 16SrDNA基因序列的扩增 |
| 3.3.6 降解菌株系统发育树的建立 |
| 3.4 结果与分析 |
| 3.4.1 泰乐菌素色谱条件的选择 |
| 3.4.2 泰乐菌素标准曲线的绘制 |
| 3.4.3 泰乐菌素降解菌的筛选 |
| 3.4.4 泰乐菌素降解菌的鉴定 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 降解菌株和无机试剂对泰乐菌素药渣降解能力分析 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 实验样品及培养基配制 |
| 4.2.2 实验试剂 |
| 4.2.3 实验仪器 |
| 4.3 实验内容 |
| 4.3.1 金黄色葡萄球菌菌液的制备 |
| 4.3.2 抑菌OD效果评价方法的建立 |
| 4.3.3 降解菌株处理泰乐菌素药渣的方法 |
| 4.3.4 降解菌处理泰乐菌素药渣的HPLC测定及OD效果评价 |
| 4.3.5 无机试剂处理泰乐菌素药渣的方法 |
| 4.3.6 无机试剂处理泰乐菌素药渣的HPLC测定及OD效果评价 |
| 4.4 结果与分析 |
| 4.4.1 OD效果评价方法的确立 |
| 4.4.2 降解菌处理泰乐菌素药渣的HPLC测定及OD效果评价 |
| 4.4.3 无机试剂处理泰乐菌素药渣的HPLC测定及OD效果评价 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 降解菌处理泰乐菌素的转化产物分析 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料 |
| 5.2.1 实验试剂 |
| 5.2.2 实验设备 |
| 5.3 实验内容 |
| 5.3.1 菌株降解泰乐菌素条件设计及培养 |
| 5.3.2 转化产物的分离纯化及HPLC分析 |
| 5.3.3 转化产物的质谱分析 |
| 5.4 结果与分析 |
| 5.4.1 转化产物液相分析 |
| 5.4.2 转化产物质谱结果鉴定 |
| 5.5 本章小结 |
| 第6章 无害化处理药渣在油菜生态毒性方面的分析 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验材料 |
| 6.2.1 实验样品及试剂 |
| 6.2.2 实验设备 |
| 6.3 实验内容 |
| 6.3.1 试验地的选择 |
| 6.3.2 样品的获得 |
| 6.3.3 试验方案的设计 |
| 6.3.4 样品的施加方案 |
| 6.3.5 肥效的指标分析 |
| 6.3.6 油菜中泰乐菌素残留的检测方法 |
| 6.4 结果与分析 |
| 6.4.1 油菜的肥效分析 |
| 6.4.2 油菜中泰乐菌素残留分析 |
| 6.5 本章小结 |
| 第7章 结论与展望 |
| 7.1 结论 |
| 7.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间的主要科研成果 |
（5）磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的制备及初步评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1 磷酸替米考星研究现状 |
| 1.1 替米考星的结构和理化性质 |
| 1.2 替米考星的作用机理 |
| 1.3 替米考星药代动力学 |
| 1.4 替米考星在组织中的药物残留 |
| 1.5 替米考星的抗菌活性及临床应用 |
| 1.6 替米考星的毒理学 |
| 1.7 磷酸替米考星的研究 |
| 2 温敏原位凝胶注射剂研究现状 |
| 2.1 温敏原位凝胶概述 |
| 2.2 温敏原位凝胶常用的辅料 |
| 2.3 温敏原位凝胶注射剂制备方法 |
| 2.4 温敏原位凝胶注射剂的应用 |
| 3 本研究的目的及意义 |
| 第二章 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射液含量分析方法建立 |
| 1 仪器与试剂 |
| 1.1 试验仪器 |
| 1.2 实验药品及试剂 |
| 2 试验方法 |
| 2.1 标准储备液的配制 |
| 2.2 检测波长的确定 |
| 2.3 替米考星标准曲线的绘制 |
| 2.4 精密度试验 |
| 2.5 重复性试验 |
| 2.7 回收率试验 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 检验波长的测定结果 |
| 3.2 标准曲线的绘制 |
| 3.3 精密度试验结果 |
| 3.5 重复性试验结果 |
| 3.6 加样回收率试验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第三章 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的处方筛选 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 试验仪器 |
| 1.2 试验药品与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射液的制备 |
| 2.2 温敏原位凝胶注射剂胶凝温度的测定 |
| 2.3 P407浓度对胶凝温度的影响 |
| 2.4 P188对胶凝温度的影响 |
| 2.5 磷酸替米考星对胶凝温度的影响 |
| 2.6 P407与P188对胶凝温度的交互影响 |
| 2.7 亚硫酸钠、依地酸二钠对胶凝温度的影响 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 P407浓度对胶凝温度的影响 |
| 3.2 P188浓度对胶凝温度的影响 |
| 3.3 磷酸替米考星对胶凝温度的影响 |
| 3.4 P407与P188交互影响结果 |
| 3.5 亚硫酸钠、依地酸二钠对胶凝温度的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第四章 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂性能评价 |
| 1 试验仪器与药品 |
| 1.1 试验仪器 |
| 1.2 试验药品与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂黏度测定 |
| 2.2 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂胶凝特性考察 |
| 2.3 替米考星温敏原位凝胶注射剂与原料溶液的体外释放试验比较 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 替米考星温敏原位凝胶注射剂黏度测定结果 |
| 3.2 替米考星温敏原位凝胶注射剂胶凝特性考察结果 |
| 3.3 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂与原料溶液的体外释放试验比较结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第五章 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂肌肉刺激性和急性毒性研究 |
| 1 材料与试剂 |
| 1.1 仪器与试剂 |
| 1.2 实验动物 |
| 2 试验方法 |
| 2.1 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂肌肉刺激性实验 |
| 2.2 替米考星温敏原位凝胶注射剂急性毒性实验 |
| 2.2.1 预实验 |
| 2.2.2 正式实验 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂肌肉刺激性试验结果 |
| 3.2 磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂急性毒性试验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 结论 |
| 创新 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）兽用抗菌药复方注射剂研制进展（论文提纲范文）
| 1 兽用抗菌药复方注射剂研究进展 |
| 1.1 磺胺类药物和磺胺增效剂的复方注射剂 |
| 1.1.1 甲氧苄啶及其复方注射剂 |
| 1.1.2 巴喹普林及其复方注射剂 |
| 1.1.3 艾地普林及其复方注射剂 |
| 1.2 β-内酰胺类抗生素的复方注射剂 |
| 1.3 酰胺醇类 (主要是氟苯尼考) 的复方注射剂 |
| 1.4 氨基糖苷类药物的复方注射剂 |
| 1.5 四环素类药物的复方注射剂 (多西环素和土霉素) |
| 1.6 氟喹诺酮类药物的复方注射剂 |
| 2 兽用抗菌药复方注射剂研制中存在的问题、原因及其解决措施 |
| 2.1 处方比例不合理以及缺乏兽药专用辅料 |
| 2.2 重复开发低水平的复方注射剂及新型复方注射剂的开发能力不足 |
| 2.3 制剂的稳定性、质量较差 |
| 2.4 对动物体存在刺激性或毒副作用 |
| 2.5 研发技术水平差 |
| 3 结论 |
（7）磷酸替米考星在健康鸡体内的药动学及连续给药后血药浓度监测研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略语表 |
| 1 前言 |
| 1.1 替米考星理化性质 |
| 1.2 替米考星的作用机理 |
| 1.2.1 磷酸替米考星的安全性及不良反应 |
| 1.2.2 替米考星抗菌及耐药机理 |
| 1.3 替米考星的抗菌活性 |
| 1.4 替米考星的药物代谢动力学 |
| 1.5 替米考星的临床应用 |
| 1.5.1 替米考星在家禽的临床应用 |
| 1.5.2 替米考星在猪的临床应用 |
| 1.5.3 替米考星在牛的临床应用 |
| 1.6 替米考星的检测方法 |
| 1.7 本论文的研究内容与目的 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药品和试剂 |
| 2.2 主要溶液的配制 |
| 2.3 试验仪器与设备 |
| 2.4 试验动物及分组 |
| 2.4.1 磷酸替米考星药动学试验动物 |
| 2.4.2 磷酸替米考星反复给药实验动物 |
| 2.5 鸡血浆样品前处理方法 |
| 2.6 色谱工作条件 |
| 2.7 给药和采集 |
| 2.7.1 磷酸替米考星药动学采样 |
| 2.7.2 磷酸替米考星反复给药采样 |
| 2.8 检测限和定量限的测定 |
| 2.9 标准曲线和线性范围 |
| 2.10 回收率和变异系数测定 |
| 2.11 稳定性 |
| 2.12 数据处理与分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 色谱条件适用性 |
| 3.2 检测限和定量限的测定结果 |
| 3.3 标准曲线和线性范围 |
| 3.4 回收率测定结果 |
| 3.5 变异系数测定 |
| 3.6 稳定性结果 |
| 3.7 替米考星在健康鸡体内的药动学特征 |
| 3.7.1 磷酸替米考星可溶性粉的药动学特征 |
| 3.7.2 替米考星溶液的药动学特征 |
| 3.8 磷酸替米考星连续给药在鸡体内药动学特征 |
| 4 讨论 |
| 4.1 替米考星在健康鸡体内的药动学特征 |
| 4.2 连续给药在健康鸡体内的药动学特征 |
| 4.3 血浆的前处理方法 |
| 4.4 替米考星颗粒给药方案建议 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
（8）恩诺沙星纳米混悬注射剂的制备及在猪体内的药动学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略表 |
| 1 前言 |
| 1.1 恩诺沙星概况 |
| 1.1.1 恩诺沙星理化性质 |
| 1.1.2 恩诺沙星抗菌特性 |
| 1.2 恩诺沙星制剂研究现状 |
| 1.3 纳米混悬剂研究进展 |
| 1.4 恩诺沙星药动学研究现状 |
| 1.5 研究目的与意义 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 药品与试剂 |
| 2.1.2 仪器与设备 |
| 2.1.3 溶液配制 |
| 2.1.4 试验动物 |
| 2.2 恩诺沙星纳米混悬注射剂的研制 |
| 2.2.1 处方筛选 |
| 2.2.2 工艺筛选 |
| 2.2.3 工艺优化 |
| 2.2.4 质量评价 |
| 2.2.4.1 沉降体积比测定 |
| 2.2.4.2 重分散性试验 |
| 2.2.4.3 外观性状及pH值测定 |
| 2.2.4.4 粒径分布及Zeta电位的测定 |
| 2.2.5 含量测定 |
| 2.2.5.1 色谱条件 |
| 2.2.5.2 样品处理方法 |
| 2.2.5.3 专属性考察 |
| 2.2.5.4 恩诺沙星标准曲线建立 |
| 2.2.5.5 混悬剂含量测定 |
| 2.2.6 稳定性试验 |
| 2.2.6.1 影响因素试验 |
| 2.2.6.2 加速实验 |
| 2.3 恩诺沙星纳米混悬注射剂与拜有利注射剂在猪体内的药动学 |
| 2.3.1 动物试验 |
| 2.3.2 血浆样品预处理 |
| 2.3.3 猪血浆中恩诺沙星检测方法 |
| 2.3.3.1 色谱条件 |
| 2.3.3.2 标准曲线与线性范围 |
| 2.3.3.3 检测限（LOD）与定量限（LOQ） |
| 2.3.3.4 回收率与精密度 |
| 2.3.4 数据处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 恩诺沙星纳米混悬注射剂的制备 |
| 3.1.1 处方筛选结果 |
| 3.1.2 制备工艺筛选结果 |
| 3.1.3 纳米混悬剂质量评价 |
| 3.1.3.1 沉降体积比 |
| 3.1.3.2 重分散性 |
| 3.1.3.3 外观性状及pH值 |
| 3.1.3.4 粒径分布 |
| 3.1.3.5 Zeta电位 |
| 3.1.4 含量测定结果 |
| 3.1.5 稳定性试验 |
| 3.1.5.1 影响因素试验 |
| 3.1.5.2 加速试验 |
| 3.2 恩诺沙星纳米混悬注射剂与拜有利注射剂在猪体内的药动学 |
| 3.2.1 恩诺沙星在血浆中检测方法 |
| 3.2.1.1 色谱条件 |
| 3.2.1.2 标准曲线与线性范围 |
| 3.2.1.3 检测限（LOD）与定量限（LOQ） |
| 3.2.1.4 回收率与精密度 |
| 3.2.2 血药浓度的测定 |
| 3.2.3 恩诺沙星纳米混悬注射剂与拜有利注射剂在健康猪体内的药动学特征 |
| 4 讨论与分析 |
| 4.1 恩诺沙星纳米混悬注射剂的研制 |
| 4.1.1 工艺筛选 |
| 4.1.2 处方筛选 |
| 4.1.3 质量评价 |
| 4.1.4 稳定性 |
| 4.2 猪血浆中恩诺沙星检测方法 |
| 4.3 恩诺沙星纳米混悬注射剂与拜有利注射液的药动学特征 |
| 5 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
（9）盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的研制及其对猪链球菌CVCC607药动学—药效学同步模型研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 1 前言 |
| 1.1 立题依据 |
| 1.2 国内外研究进展 |
| 1.2.1 猪肺炎性疾病研究进展 |
| 1.2.2 多西环素研究概况 |
| 1.2.3 氟苯尼考研究概况 |
| 1.2.4 包合技术研究进展 |
| 1.2.5 混悬液研究进展 |
| 1.2.6 药动学-药效学(PK-PD)模型研究进展 |
| 1.2.7 药动学-药效学(PK-PD)模型在新药研发中的应用 |
| 1.3 研究内容与目标 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药品 |
| 2.2 试剂 |
| 2.3 仪器 |
| 2.4 主要溶液和培养基的配制 |
| 2.5 试验动物与饲料 |
| 2.6 菌种 |
| 2.7 药敏试验 |
| 2.7.1 菌种复苏 |
| 2.7.2 菌株生长曲线的绘制 |
| 2.7.3 最低抑菌浓度(MIC)的测定 |
| 2.7.4 联合抗菌活性的测定 |
| 2.8 配伍禁忌 |
| 2.9 工艺研究 |
| 2.10 处方筛选 |
| 2.10.1 盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药比例的确定 |
| 2.10.2 表面活性剂的筛选 |
| 2.10.3 表面活性剂含量的优化 |
| 2.10.4 羟丙基-β-环糊精含量的确定 |
| 2.10.5 处方优化 |
| 2.11 体外释放度试验 |
| 2.12 包合率的测定 |
| 2.13 质量标准研究 |
| 2.13.1 外观性状 |
| 2.13.2 规格 |
| 2.13.3 含量测定 |
| 2.13.4 沉降容积比与再分散性 |
| 2.13.5 粒径大小、均匀性及表面电位 |
| 2.13.6 pH值测定 |
| 2.13.7 通针性 |
| 2.14 鉴别 |
| 2.14.1 紫外分光光度计法 |
| 2.14.2 高效液相色谱法 |
| 2.15 溶血性试验 |
| 2.16 注射部位刺激性试验 |
| 2.17 稳定性试验 |
| 2.17.1 高温试验 |
| 2.17.2 光照试验 |
| 2.17.3 高湿试验 |
| 2.17.4 长期稳定性试验 |
| 2.18 半体内最低抑菌浓度(MIC)和抗菌后效应(PAE)的测定 |
| 2.18.1 半体内最低抑菌浓度(MIC)的测定 |
| 2.18.2 抗菌后效应(PAE)的测定 |
| 2.19 杀菌曲线的绘制与半体内杀菌能力测定 |
| 2.19.1 菌悬液的制备 |
| 2.19.2 盐酸多西环素与氟苯尼考药液的准备 |
| 2.19.3 杀菌曲线的绘制 |
| 2.19.4 半体内杀菌活性的测定 |
| 2.20 血浆和肺泡液中盐酸多西环素和氟苯尼考高效液相色谱检测方法的建立 |
| 2.20.1 色谱条件 |
| 2.20.2 样品前处理 |
| 2.20.3 特异性和专一性 |
| 2.20.4 检测限(LOD)和定量限(LOQ) |
| 2.20.5 准确度与精密度 |
| 2.20.6 工作曲线 |
| 2.21 猪链球菌病模型的建立 |
| 2.21.1 菌悬液的准备 |
| 2.21.2 患病模型的建立 |
| 2.22 盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液药动学试验 |
| 2.23 数据处理与PK-PD模型的拟合 |
| 2.23.1 药动学数据处理 |
| 2.23.2 PK-PD模型的拟合 |
| 2.24 给药方案的制定 |
| 2.24.1 给药剂量的计算 |
| 2.24.2 给药间隔的拟合 |
| 3 结果 |
| 3.1 药敏试验 |
| 3.1.1 生长曲线 |
| 3.1.2 最低抑菌浓度(MIC) |
| 3.1.3 联合抗菌活性结果 |
| 3.2 药物相互作用 |
| 3.2.1 药动学参数 |
| 3.2.2 配伍禁忌 |
| 3.3 处方筛选 |
| 3.3.1 盐酸多西环素与氟苯尼考联合用药比例的确定 |
| 3.3.2 表面活性剂的筛选 |
| 3.3.3 表面活性剂的用量 |
| 3.3.4 羟丙基-β-环糊精的用量 |
| 3.3.5 羟丙基甲基纤维素的用量 |
| 3.3.6 制剂配方 |
| 3.4 体外释放度 |
| 3.5 包合率 |
| 3.6 暂行质量标准 |
| 3.6.1 外观性状 |
| 3.6.2 规格 |
| 3.6.3 含量 |
| 3.6.4 沉降容积比 |
| 3.6.5 粒径大小、均匀性及表面电位 |
| 3.6.6 再分散性 |
| 3.6.7 pH值 |
| 3.6.8 通针性 |
| 3.7 鉴别 |
| 3.7.1 紫外分光光度计法 |
| 3.7.2 高效液相色谱法 |
| 3.8 溶血性试验 |
| 3.9 靶动物注射部位刺激性试验 |
| 3.10 稳定性试验 |
| 3.10.1 加速稳定性 |
| 3.10.2 长期稳定性 |
| 3.11 半体内最低抑菌浓度(MIC) |
| 3.12 抗菌后效应(PAE) |
| 3.13 杀菌曲线 |
| 3.14 间接体内杀菌活性测定 |
| 3.15 血清和肺泡灌洗液中盐酸多西环素和氟苯尼考的高效液相色谱检测 |
| 3.15.1 特异性与专一性 |
| 3.15.2 最低检测限(LOD)和最低定量限(LOQ) |
| 3.15.3 标准曲线与工作曲线 |
| 3.15.4 准确度和精密度 |
| 3.16 猪体内盐酸多西环素与氟苯尼考的药动学 |
| 3.16.1 患病模型的构建 |
| 3.16.2 盐酸多西环素与氟苯尼考的药动学参数 |
| 3.17 数据处理及PK-PD模型拟合 |
| 3.17.1 体内药动-药效学(PK-PD)参数值 |
| 3.17.2 间接体内AUC_(24h)/MIC值 |
| 3.17.3 半体内模型建立 |
| 3.17.4 PK-PD模型的建立 |
| 3.18 给药方案 |
| 4 讨论 |
| 4.1 主分子及其含量的筛选 |
| 4.2 表面活性剂的筛选 |
| 4.3 盐酸多西环素水溶液的稳定性 |
| 4.4 盐酸多西环素的包合率 |
| 4.5 盐酸多西环素与氟苯尼考配伍比例的确定 |
| 4.6 盐酸多西环素的高效液相色谱(HPLC)检测 |
| 4.6.1 样品前处理 |
| 4.6.2 色谱条件的选择 |
| 4.7 肺部药动试验 |
| 4.7.1 试验方法 |
| 4.7.2 麻醉方法 |
| 4.8 患病模型的建立 |
| 4.9 PK-PD模型的建立 |
| 4.9.1 PK-PD参数的确定 |
| 4.9.2 PK-PD模型的选择 |
| 4.9.3 最佳给药剂量 |
| 5 全文总结 |
| 6 复方制剂应用进展(综述) |
| 6.1 复方制剂研制的理论依据 |
| 6.2 组合用药 |
| 6.2.1 青霉素类与氨基糖苷类组合用药 |
| 6.2.2 青霉素类和大环内脂类组合用药 |
| 6.2.3 四环素类与其他药物组合用药 |
| 6.2.4 其他药物间的组合用药 |
| 6.3 复方制剂研究进展 |
| 6.4 复方制剂的配伍 |
| 6.4.1 物理性和化学性配伍禁忌 |
| 6.4.2 药理性配伍禁忌 |
| 6.4.3 复方混悬液的配伍禁忌 |
| 6.5 复方制剂的评价研究 |
| 6.5.1 复方制剂生物利用度评价 |
| 6.5.2 复方制剂药动学评价 |
| 6.5.3 复方制剂药效学评价 |
| 6.6 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 研究生简介 |
| 拟发表文章 |
| 拟发表专利 |
| 附录 |
| 附录1: 盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的制备标准操作规程(SOP) |
| 附录2: 盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液暂行质量标准 |
| 附录3: 电子支气管镜的使用操作规程 |
| 附录4: 释放度试验数据 |
| 附录5: 药动学试验数据 |
| 附录6: 间接体内药效学数据 |
（10）鸡内服酒石酸泰乐菌素首过效应及其机制的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号及缩略语 |
| 前言 |
| 第一章 文献综述 |
| 1 泰乐菌素 |
| 1.1 抗菌机理及抗菌活性 |
| 1.2 药动学 |
| 1.3 残留 |
| 1.4 毒理学 |
| 1.5 衍生化 |
| 1.6 临床应用 |
| 1.7 药物相互作用 |
| 2 口服生物利用度 |
| 2.1 药物 |
| 2.2 食物 |
| 2.3 生理因素 |
| 2.4 首过效应 |
| 3 首过效应 |
| 3.1 研究现状 |
| 3.2 肝肠首过效应的定量评价 |
| 3.3 代谢消除 |
| 3.4 口服吸收与外排 |
| 3.5 CYP450和ABC转运蛋白影响 |
| 参考文献 |
| 第二章 酒石酸泰乐菌素在肉鸡体内生物利用度测定 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 HPLC方法 |
| 1.3 生物利用度 |
| 1.4 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 方法的专属性 |
| 2.2 标准曲线方程及最低检测限、最低定量限 |
| 2.3 准确度、精密度和提取回收率 |
| 2.4 泰乐菌素在AA肉鸡体内的药时曲线 |
| 2.5 泰乐菌素在AA肉鸡体内的药动学参数 |
| 3 讨论 |
| 3.1 泰乐菌素检测方法 |
| 3.2 口服生物利用度 |
| 参考文献 |
| 第三章 酒石酸泰乐菌素在肉鸡体内肝肠首过效应的定量评价 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 主要药物和试剂 |
| 1.2 主要试验仪器 |
| 1.3 药物配制 |
| 1.4 试验动物 |
| 1.5 给药方案与血样的采集 |
| 1.6 血浆样品前处理 |
| 1.7 色谱工作条件 |
| 1.8 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 酒石酸泰乐菌素在AA肉鸡体内的药时曲线 |
| 2.2 酒石酸泰乐菌素在AA肉鸡体内的药动学特征 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四章 酒石酸泰乐菌素在肠道中吸收转运的研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 Caco-2细胞模型考察 |
| 1.3 酒石酸泰乐菌素在Caco-2细胞转运特点研究 |
| 1.4 肠道灌流法研究酒石酸泰乐菌素在肉鸡肠道吸收转运特点 |
| 1.5 酒石酸泰乐菌素样品处理与检测分析 |
| 1.6 数据计算分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 Caco-2细胞模型考察 |
| 2.2 酒石酸泰乐菌素在Caco-2细胞转运特点研究 |
| 2.3 酒石酸泰乐菌素在肠道灌流中的吸收特点 |
| 3 讨论 |
| 3.1 Caco-2细胞模型考察 |
| 3.2 酒石酸泰乐菌素在Caco-2细胞转运 |
| 3.3 酒石酸泰乐菌素在肠道灌流中的吸收 |
| 参考文献 |
| 第五章 酒石酸泰乐菌素在肝细胞中代谢消除的研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 试验动物 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 主要器材 |
| 1.4 鸡肝原代细胞分离培养 |
| 1.5 酒石酸泰乐菌素代谢消除特点的体外研究 |
| 1.6 样品处理与分析 |
| 1.7 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 酒石酸泰乐菌素体外代谢过程中肝细胞中含量 |
| 2.2 酒石酸泰乐菌素孵育时间的选择 |
| 2.3 肝细胞接种密度的影响 |
| 2.4 酒石酸泰乐菌素不同浓度的影响 |
| 2.5 CYP1A和CYP3A对酒石酸泰乐菌素消除的影响 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第六章 酒石酸泰乐菌素对肝脏和肠细胞中CYP1A、CYP3A和P-gp表达的影响 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 药物与试剂 |
| 1.2 器材 |
| 1.3 肝原代细胞培养与给药方案 |
| 1.4 Caco-2细胞培养与给药方案 |
| 1.5 试验动物与给药方案 |
| 1.6 RNA的提取与Real-time PCR分析 |
| 1.7 蛋白的提取与Western-blot分析 |
| 1.8 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 酒石酸泰乐菌素对肝原代细胞内CYPIA和CYP3A表达的影响 |
| 2.2 酒石酸泰乐菌素对P-gp在Caco-2细胞表达的影响 |
| 2.3 酒石酸泰乐菌素对CYP1A、3A和P-gp在鸡体内的影响 |
| 3 讨论 |
| 3.1 酒石酸泰乐菌素对CYP1A和CYP3A表达的影响 |
| 3.2 酒石酸泰乐菌素对P-gp表达的影响 |
| 参考文献 |
| 第七章 提高泰乐菌素口服生物利用度方法的探讨 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 试验动物 |
| 1.2 药品与试剂 |
| 1.3 主要仪器 |
| 1.4 主要工作液配制 |
| 1.5 给药方案与血样采集 |
| 1.6 血浆样品前处理 |
| 1.7 HPLC条件 |
| 1.8 数据处理 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 成盐形式考察结果 |
| 2.2 结构改良考察结果 |
| 2.3 抑制首过效应结果考察 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 全文结论 |
| 创新点 |
| 展望 |
| 致谢 |
| 在读期间发表的学术论文 |
四、两种泰乐菌素注射剂的稳定性试验（论文参考文献）
- [1]恩诺沙星联合替米考星、多西环素联合氟苯尼考在肉鸡体内外的代谢转化规律研究[D]. 张莉蕴. 华中农业大学, 2021(02)
- [2]替米考星明胶微囊辅料、杂质及非临床药代动力学研究[D]. 冯玉萍. 山西农业大学, 2019(07)
- [3]鸡毒支原体对大环内酯类抗生素的耐药判定标准研究现状[J]. 黄安雄,王淑歌,李俊,黄玲利,王旭,刘振利,郝海红,袁宗辉. 中国兽医学报, 2018(12)
- [4]泰乐菌素降解菌的筛选及药渣无害化处理方法的研究[D]. 张维娇. 齐鲁工业大学, 2018(05)
- [5]磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的制备及初步评价[D]. 杨元国. 四川农业大学, 2018(02)
- [6]兽用抗菌药复方注射剂研制进展[J]. 董梦晓,瞿玮,谢书宇,潘源虎,黄玲利,袁宗辉. 中国抗生素杂志, 2017(10)
- [7]磷酸替米考星在健康鸡体内的药动学及连续给药后血药浓度监测研究[D]. 邓振领. 华南农业大学, 2017(08)
- [8]恩诺沙星纳米混悬注射剂的制备及在猪体内的药动学研究[D]. 余鹏灵. 华南农业大学, 2017(08)
- [9]盐酸多西环素与氟苯尼考复方混悬液的研制及其对猪链球菌CVCC607药动学—药效学同步模型研究[D]. 李先强. 华中农业大学, 2015(05)
- [10]鸡内服酒石酸泰乐菌素首过效应及其机制的研究[D]. 吉利伟. 南京农业大学, 2015(05)