一、肝癌术后局部复发及肺胃转移再切除1例（论文文献综述）
冯跃民[1]（2020）在《肝细胞癌多种治疗方式的联合与对比研究》文中研究指明研究背景目前,肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球范围内第5大常见癌症,也是造成癌症相关死亡的第3大病因。在我国,HCC的发病率和病死率分别位列第4位和第2位。HCC的发生给患者带来了极大的经济和精神负担,但是临床上HCC的预后仍不尽如人意。究其原因,一方面,虽然目前HCC的治疗在外科切除、肝移植、局部治疗(射频消融（radiofrequency ablation,RFA）、微波消融（microwave ablation,MWA）等方面有很大的发展,但由于治疗方式选择和策略应用缺乏准确性、个体化以及HCC本身侵袭性较强,常合并有肝硬化,即使在根治治疗后,患者的术后5年复发率仍高达70%,生存率低于20%;另一方面,由于早期HCC无明显临床症状,导致相当部分的HCC患者在确诊时已处于疾病晚期,失去了根治机会,仅可接受肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）、分子靶向药物治疗等姑息治疗方法,疗效甚微。因此,针对HCC患者,如何选择最佳的治疗方式和应用策略,探究更加精准有效的治疗靶点,有待于进一步研究。外科切除是HCC的首选治疗方法,但临床上仅约20%的患者符合切除指征,且由于多数患者合并有肝硬化,肝功能储备较差,外科切除术后是并发症发生率和HCC复发率均较高。RFA是目前最常用的HCC局部治疗方法,2018年美国NCCN肝癌诊疗指南指出:对于≤ 3cm的单个HCC结节,RFA可以作为外科根治性切除的替代疗法。研究发现,RFA对于≤ 2cm的HCC结节的完全消融率高于90%,但随着肿瘤体积的增加,完全消融率迅速下降,导致RFA术后HCC复发率增加。造成这一现象的主要原因是RFA存在的“热沉效应”,即在RFA治疗中,RFA产生的热量被肿瘤及毗邻肝组织血管内的快速血流带走,导致目标区域消融温度下降,降低了 RFA的疗效。对于RFA存在的这一限制,临床上常采用TACE联合RFA疗法治疗HCC。这一联合疗法的优势在于,一方面TACE治疗可栓塞肿瘤区域内的肝动脉,从而降低热沉效应,增加RFA消融温度和范围。另一方面,RFA治疗中所产生的热量可增强TACE的药物抗癌作用。其中,TACE治疗与RFA治疗之间的时间间隔选择,是这一联合治疗的关键策略问题。间隔时间过长,可造成血管再通和新血管生成,一方面会促进热沉效应,从而降低后续RFA的疗效,另一方面再通和血管生成可促进肿瘤转移,影响HCC患者的预后。而间隔时间过短,则可能加重联合疗法对肝功能造成的二次损害,增加术后并发症风险。因此,时间间隔的选择直接关系到联合治疗的疗效,必须选择合理的时间间隔,以在防止血管再通与充分保留肝功能之间取得平衡。然而,目前对于这一关键问题的研究少之又少,亟待进一步研究确定。在HCC局部治疗中,MWA是近年发展较为迅速的一项局部消融治疗方法。MWA依靠组织和血管中的极性分子（主要为水分子）在微波电场的作用下高速摩擦产生热量致肿瘤坏死。与RFA相比,MWA可以在更短的时间达到更高的消融温度和更大的消融范围,且消融效果理论上不受肿瘤附近血管“热沉效应”的影响。因此,MWA可能对HCC中约占三分之一的血管周围HCC的治疗具有潜在的理论优势。血管周围HCC的准确定义为HCC结节与门静脉的第一或第二级分支或肝静脉（直径≥3mm）毗邻。这种毗邻关系导致外科切除和RFA在治疗血管周围HCC时的并发症风险较高、疗效欠佳。然而,由于在MWA治疗过程中快速地形成了一个较大的消融区,肝组织缺血性并发症的发生风险备受关注。目前,临床上MWA治疗血管周围HCC的有效性和安全性还有待研究。HCC患者预后较差的主要原因之一是治疗后易复发,但是目前尚无对于复发HCC治疗方式选择的指南和共识意见。外科再切除和RFA是目前临床上治疗复发性HCC最常用的两种根治性方法。与原发HCC相比,患者确诊复发HCC时肿瘤结节直径一般较小（可能与原发HCC术后随访普遍较规范有关）,但复发肿瘤结节数量常为多个。同时,由于患者曾行肝癌外科切除术,复发HCC时肝脏储备功能受限。复发HCC行再切除可能导致残余肝脏体积进一步减少,术后并发症风险高。RFA与再切除相比,患者肝实质损失较少,对肝脏储备功能的影响较小,但是RFA术后HCC潜在再复发风险可能相对较高。目前,对于再切除和RFA治疗复发HCC的疗效和安全性尚不十分清楚。因此,针对复发HCC治疗方式选择的相关研究具有重大的临床意义。尽管外科手术切除是HCC的首选治疗方式,局部介入治疗的疗效也得到了广泛的认可,但仍存在相当部分的HCC患者由于肿瘤分期、肝功能状态等原因,无法接收外科和局部介入手术治疗。对于失去手术根治机会的中晚期HCC患者,分子靶向药物的诞生为其治疗提供了新的选择。在肿瘤的发生发展中,血管生成起着重要的作用,目前已发现多条肿瘤血管生成通路,也相继诞生了多种针对血管生成的分子靶向药物,但是到目前为止,在临床上取得明确疗效的药物少之又少。其主要原因是多数靶向药物的选择性不高,应用无个体化差异。如何寻找更加精准的治疗靶点,筛选、富集优势人群是目前的研究热点。磷酸赖氨酸磷酸组氨酸无机焦磷酸磷酸酶（Phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase,LHPP）是一种组氨酸磷酸酶。研究发现,组氨酸磷酸酶可通过对含有磷酸组氨酸的蛋白质发挥去磷酸化作用,调节磷脂酰肌3’-激酶（phosphatidylinositol 3’-kinase,PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B,Akt）等信号通路,进而影响肿瘤组织的血管生成,抑制肿瘤组织生长。最近的研究报道,LHPP在部分HCC患者和造模小鼠的癌组织中的表达明显低于癌旁组织,LHPP在组织中的表达降低是促进HCC形成的重要因素。然而,LHPP对于人HCC组织生长的影响还尚未研究。本研究分四部分,第一部分,首先我们针对原发HCC的治疗策略选择,分析了目前临床上应用较普遍的TACE联合RFA疗法在不同时间间隔下,治疗HCC的疗效和安全性,发现4-5周是TACE联合RFA治疗HCC的理想间隔时间。第二部分,针对原发HCC治疗方式的个体化应用,我们进一步对比了近年来发展较快,普遍认为应用前景较好的MWA疗法与RFA疗法治疗血管周围HCC的疗效和安全性,发现MWA对于门静脉周围的单发肝癌结节患者具有显着的治疗优势。第三部分,针对HCC术后复发率高,相关治疗指南不明确的问题,我们对比了 RFA和外科再切除治疗复发HCC的疗效和安全性,发现RFA对于多发（2-3个）复发HCC结节患者具有显着的治疗优势。第四部分,我们探究了 LHPP在人HCC组织中的表达,及其与患者的临床指标和短期预后的相关性,并运用较前沿的人体组织体外培养技术,探究了 LHPP对于人HCC组织生长的影响,证明了 LHPP对HCC组织生长的抑制作用。本研究为不同类型HCC的治疗策略制定提供了临床依据,同时为HCC的精准无创治疗提供了新的思路。第一部分肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝细胞癌的最佳时间间隔研究目的TACE联合RFA已成为一种常用的原发性HCC治疗策略。在该联合疗法的临床应用中,为了在防止血管再通与充分保留肝脏储备功能之间取得平衡,TACE与RFA时间间隔的选择至关重要,但目前还缺少时间间隔相关的研究。本研究旨在探究TACE联合RFA治疗HCC的合理间隔时间。方法1.回顾性纳入TACE联合RFA治疗HCC的患者233例,患者治疗前Child-Pugh分级为A或B,根据TACE和RFA的间隔时间（1-7周）对患者进行分组。2.收集患者的年龄、性别等基本特征信息,以及接受联合治疗前后肝功能Child-Pugh分级和治疗后的肿瘤消融反应（完全缓解、部分缓解、疾病进展和疾病稳定）、并发症和总生存期（overall survival,OS）。3.分析不同时间间隔下,患者接受联合治疗后的肿瘤消融反应,探究时间间隔与消融反应的关系。4.分析不同时间间隔下,患者治疗前后肝功能变化和术后并发症的发生情况,探究时间间隔与肝功能和并发症发生的关系。5.分析不同时间间隔下,患者接受联合治疗后的总生存期,探究时间间隔与总生存期的关系。结果1.肿瘤消融的完全缓解率和总体有效率随着间隔时间的延长而逐渐降低（p<0.05）。2.间隔时间在3周以内的患者,联合治疗1月后Child-Pugh评分明显升高（p<0.01）。其他组患者联合治疗前后Child-Pugh评分无显着提高。3.研究所纳入患者的总体并发症发生率为16.7%,各组并发症发生率无统计学差异（p>0.1）。4.间隔时间为4和5周的两组患者,中位生存期均为42个月,显着高于其他各组（p<0.01）。结论对于Child-Pugh分级A或B的HCC患者,TACE与RFA之间的最佳时间间隔为4-5周。第二部分微波消融和射频消融治疗血管周围原发性肝细胞癌的对比研究目的血管周围HCC在HCC病例中占有相当大的比例,肿瘤相邻的肝内血管可极大得影响HCC治疗的疗效及预后,但目前针对血管周围HCC患者治疗方式选择的推荐意见尚未建立。近年来逐渐应用的MWA被认为具有治疗血管周围HCC的理论优势,本研究旨在对比MWA和RFA治疗血管周围HCC的疗效和安全性。方法1.多中心回顾性收集MWA和RFA治疗的血管周围HCC患者170例,并按照治疗方式不同进行分组:MWA组63例,RFA组107例。2.收集患者的年龄、性别、肿瘤特征和肝功能等基本特征信息并进行倾向评分配对（propensity score-matched,PSM）。3.随访患者消融后的肿瘤消融反应、术后并发症、OS和无进展生存期（progression-free survival,PFS）。4.分别对比总体队列和PSM队列MWA和RFA组的基本特征信息、肿瘤消融反应、术后并发症、OS和PFS。5.按照肿瘤毗邻血管类型（门静脉/肝静脉）和毗邻血管的肿瘤结节数目（单发/2-3个）进行亚组分析。结果1.肿瘤治疗反应对比中,MWA组和RFA组的疾病控制率在总体队列（93.7%vs.90.7%,p=0.492）和 PSM 队列中（92.7%vs.92.7%,p=1.00）中相当。2.MWA 组 1 年、3 年和 5 年的 PFS 分别为 70.5%、55.3%和 52.2%,RFA组为 61.3%、33.2%和 28.1%（p=0.017）。3.MWA组和RFA组的OS在总体队列（p=0.249）和PSM队列（p=0.345）中均无统计学差异。4.MWA组严重并发症发生率明显高于RFA组（27.0%vs.6.5%,p<0.001）,但所有严重并发症患者出院前均治愈,无并发症相关的致残或死亡病例。5.亚组分析中,对于门静脉周围HCC患者,MWA组的平均PFS明显优于RFA组（44.9vs.35.8个月,p=0.048）。对于单发血管周围HCC结节,MWA组的平均PFS明显优于RFA组（50.9vs.42.1个月,p=0.014）。结论与RFA相比,MWA可以更好地控制肿瘤进展。对于门静脉周围HCC和单结节性血管周围HCC患者,推荐应用MWA进行治疗。第三部分射频消融和外科再切除治疗复发性肝细胞癌的对比研究目的HCC患者经外科手术切除后5年HCC复发率高达70%。但是,目前对于复发性HCC的治疗方式选择仍不明确。本研究旨在比较RFA和再切除作为复发性HCC一线治疗方式的疗效和安全性,探究复发性HCC的最佳治疗方式。方法1.多中心回顾性收集接受RFA和再切除治疗的外科切除术后复发HCC患者290例,并按照治疗方式不同对病例进行分组:RFA组199例,再切除组91例。2.收集患者的年龄、性别、病因、抗病毒治疗以及原发和复发HCC肿瘤特征、肝功能等特征信息并进行倾向性评分配对（PSM）。随访患者的术后并发症、OS 和 PFS。3.分别对比总体队列和PSM队列RFA组和再切除组的基线特征、术后并发症、OS和PFS。4.按照最大肿瘤长径（≤3cm/3-5cm）、肿瘤结节数目（单发/2-3个）和复发时患者肝功能分级（Child-Pugh A/B）进行亚组分析。结果1.总体队列中,RFA组和再切除组1年、3年和5年OS分别为90.7%、69.04%、55.6%和 87.7%、62.9%、38.1%（p=0.11）,RFA 组和再切除组 1 年、3 年和 5年 PFS 分别为 56.5%、27.9%、14.6%和 50.2%、21.9%、19.2%（p=0.80）。2.PSM队列中,RFA组和再切除组1年、3年和5年的OS和PFS也均无组间统计学差异。3.RFA组在严重并发症发生率（0.5%vs.9.1%,p<0.001）、轻微并发症发生率（39.3%vs.94.9%,p<0.001）和患者住院时间（5 vs.14 天,p<0.001）上均优于再切除组。4.亚组分析结果显示,对于2个或3个复发性HCC肿瘤结节的患者,在总体队列和PSM队列中RFA组的OS均明显优于再切除组（p=0.009,p=0.038）。结论总得来看,对于外科切除术后的复发HCC患者,RFA与再切除具有相同的疗效,但RFA术后并发症较少。对于复发性HCC中2个或3个复发肿瘤结节的患者,推荐接受RFA治疗。第四部分组氨酸磷酸酶LHPP对原发性肝细胞癌抑制作用的研究目的探讨LHPP在原发性HCC组织中的表达,及其与患者临床指标和HCC术后复发的相关性,并进一步探究LHPP对人HCC组织生长增殖的影响。方法1.收集临床行外科切除治疗的HCC及癌旁组织60例,同时收集患者的临床病理特征和随访数据。2.利用免疫组织化学（immunochemistry,IHC）、实时定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR）和蛋白免疫印记（Western Blot）等试验方法检测LHPP在HCC组织和癌旁组织的表达水平和差异。3.分析LHPP在HCC组织和癌旁组织中的表达与患者临床病理特征和术后HCC复发的相关性。4.在培养的Huh7细胞和HepG2细胞中,分别给予不同浓度（0,1,10,100μg/ml）的LHPP处理。应用cell counting kit-8（CCK-8）试验检测细胞和组织的存活率,探究LHPP对于肝癌细胞系增殖的影响。5.离体培养人HCC组织、癌旁组织,模拟肿瘤在体内的生长状态。分别给予不同浓度（0,1,10,100μg/ml）的LHPP处理。培养一周后,应用CCK-8试验检测组织的存活率,探究LHPP对于人HCC组织生长的作用。结果1.在本研究纳入的60例HCC以及癌旁组织中,IHC结果显示,与癌旁组织相比,LHPP在癌组织中LHPP的低表达率为63.3%,其在HCC组织中的表达显着低于其在癌旁组织中的表达（0.064±0.016 vs.0.078±0.0222,p<0.01）。Western Blot和qRT-PCR试验也发现,LHPP在癌组织中的表达显着低于其在癌旁组织中的表达（p<0.01）。2.LHPP的表达与患者临床病理指标的相关性:LHPP表达与HCC患者存在肝硬化（p=0.003）和门脉癌栓（PVTT）（p=0.036）存在相关性,而与性别、年龄、术前AFP水平、Child-Pugh分级、肿瘤分化程度,肝癌结节大小和数目等无相关（all p>0.05）。3.LHPP的表达与HCC术后复发的相关性:LHPP高表达组患者的无复发生存（recurrence-free survival,RFS）明显优于 LHPP 低表达组（p=0.046）。特别是对于HCC术后短期复发（≤2年）,LHPP低表达组发现HCC短期复发患者15例（39.5%）,LHPP高表达组发现HCC短期复发患者3例（13.6%）,LHPP低表达组的HCC短期复发率显着高于LHPP高表达组（p=0.035）。4.LHPP对于肝癌细胞系的作用:随着LHPP浓度的增加（0,1,10,l00μg/ml）和作用时间的延长,LHPP对于2个肝癌细胞系:Huh7细胞和HepG2细胞的抑制率逐渐升高,且抑制作用明显呈量效关系（p<0.05）。5.在HCC组织和癌旁组织中,给予不同浓度（0,1,10,100μg/ml）的LHPP处理,培养一周后,利用CCK-8测定法检测癌和癌旁肝组织的抑制率。结果显示,与空白对照组相比,LHPP处理的肝癌组织的存活率随着LHPP浓度的增加而降低（p<0.01）,不同浓度LHPP处理的癌旁组织的存活率未见明显改变（p>0.05）。结论LHPP在HCC患者癌组织中的表达显着降低,其低表达与肝硬化相关,并提示门脉癌栓和HCC术后复发（特别是短期内复发）的可能,外源性LHPP可明显抑制肝癌细胞系和人HCC组织的增殖和生长。
马宗强[2]（2020）在《复发性肝细胞癌相关危险因素分析及单中心外科治疗效果分析》文中研究指明目的分析影响肝细胞癌术后复发的相关危险因素,并评价复发性肝细胞癌病人接受不同外科治疗方法对总生存期的影响。方法回顾性分析山东大学附属千佛山医院2012-01-01～2017-12-31之间原发性肝癌病人的临床资料,从中选出87例,这些病人在住院期间均行肝癌根治性切除术,术后定期复查随访,发现肿瘤复发,并来我院接受不同外科方式治疗,随访时间截止2019-12-31。复发性肝细胞癌相关危险因素包括:性别、年龄、术前肝功能、术前AFP、复发时间间隔、原发肿瘤大小、分化程度、是否累及肝被膜、肿瘤数目、复发肿瘤大小、复发肿瘤数目、HbeAg是否阳性、再次治疗前AFP、再次治疗前肝功能、是否合并肝硬化、BCLC分期。按照时间分类,分为早期复发组和晚期复发组,对两组分别进行单因素分析。对于单因素分析在统计学上有显着差异的再采用逐步回归法依次引入COX模型进行多因素分析。按照治疗方式不同分为经皮肝动脉化疗栓塞治疗14例（TACE治疗组）;经皮肝动脉化疗栓塞治疗+局部消融58例（TACE+局部消融组）;再次行手术切除的病人15例（手术切除组）。计算行TACE、手术再切除、TACE+局部消融治疗的1、3、5年总生存率及中位生存时间。再分别比较复发性肝细胞癌病人行TACE治疗与行TACE+局部消融治疗的1、3、5年总生存率、行TACE治疗与手术再切除治疗的1、3、5年总生存率、行TACE+局部消融治疗与手术再切除治疗的1、3、5年总生存率。采用SPSSS24.0统计软件对数据进行统计学分析,总生存时间及生存率运用Kaplan-Meier生存分析法,使用Log-rank法对三组数据的生存曲线进行两两对比,以COX比例风险分析法分析复发肝细胞癌的相关危险因素对总生存期的影响,以P＜0.05为差异有统计学意义。结果对复发性肝细胞癌的生存危险因素进行分析发现,多因素COX分析显示:发现HbeAg阳性为原发性肝癌根治性切除术后早期复发的独立危险因素,而合并肝硬化为原发性肝癌根治性切除术后早期复发的独立危险因素。复发性肝细胞癌病人行TACE治疗组的1、3、5年总生存率为78.6%、36.6%、8.5%,中位生存时间为23月;复发性肝细胞癌病人行TACE+局部消融治疗组的1、3、5年总生存率为87.75%、46.7%、21.5%,中位生存时间为35月;复发性肝细胞癌病人行再次切除术组的5年总生存率为93.3%、58.8%、35.5%,中位生存时间为40月。接受TACE治疗的复发性肝细胞癌病人的1、3、5年总生存率与接受TACE+局部消融治疗的总生存率对比有明显差异（P=0.016＜0.05）;接受TACE治疗的复发性肝细胞癌病人的1、3、5年总生存率与接受手术切除组的总生存率对比有明显差异（P=0.009＜0.05）;接受TACE+局部消融治疗的复发性肝细胞癌病人的1、3、5年总生存率与接受手术再切除治疗的总生存率对比无明显差异（P=0.29＞0.05）。结论HbeAg阳性为原发性肝癌根治性切除术后早期复发的独立危险因素,而合并肝硬化则为原发性肝癌根治性切除术后晚期复发的独立危险因素。可根据肝癌术后早期复发和晚期复发不同的危险因素,来制定肝癌切除术后的防治策略。对于复发性肝细胞癌,如能行再次肝切除,临床预后最好,为治疗的首选方法对于不能行手术切除的,可行TACE+局部消融治疗,或者单独行TACE治疗,均可延长病人的生存时间,提高病人的生存质量。
史瑶平,池嘉昌,施东华,王涛,崔丹,王智,翟博[3]（2020）在《局部消融治疗术后单发复发肝细胞癌长期生存研究》文中提出目的评估局部消融治疗术后单发复发肝细胞癌（rHCC）病人的远期生存及预后因素。方法回顾性分析上海交通大学医学院附属仁济医院2010年10月至2018年12月行局部消融治疗的73例单发rHCC病人的临床资料,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线、COX等比例风险模型进行生存预后因素分析。结果病人消融术后平均生存时间为62.3个月,1、3、5年的累积存活率分别为97.1%、67.5%、49.3%,多因素分析显示消融前甲胎蛋白水平、肿瘤位置是影响病人生存的独立因素。结论局部消融治疗术后单发rHCC疗效确切,具有良好的远期生存期,消融术前甲胎蛋白>20μg/L及肿瘤位于高危部位是导致病人生存时间缩短的独立危险因素。
向波[4]（2020）在《早期肝癌的疗效及预后的影响因素分析》文中进行了进一步梳理背景原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其中肝细胞癌占绝大多数。单发≤2cm肝癌称为微小肝癌,2-5cm肝癌称小肝癌,单发、≤5cm肝癌为Ia期,通常我们把单发≤5cm肝癌称为早期肝癌。早期肝癌治疗效果好,肝癌的治疗主要在于早发现、早治疗。早期肝癌的主要治疗方式包括手术切除、肝移植、消融治疗,目前关于手术切除与消融治疗的疗效比较及肝癌治疗后复发的风险因素有较多研究,但手术切除、肝移植、消融治疗三种治疗方法的疗效的比较及预后相关因素的研究较少见,因此本次研究分析早期肝癌的治疗效果及预后的影响因素,以期为临床工作提供一些指导。目的比较手术切除、肝移植、消融治疗对早期肝癌治疗的治疗效果,分析早期肝癌治疗后影响复发及生存的因素。方法回顾性分析2004年6月到2014年6月之间在南方医院接受治疗的肝细胞癌患者,主要纳入初次治疗接受手术切除、肝移植、消融治疗的单发（≤5cm）的肝细胞癌患者分析。结果单发、≤5cm的肝癌患者接受手术切除、消融、肝移植治疗后的总生存（Overall survival,OS）无明显区别（p=0.392）。三种治疗的无病生存时间（Disease-free survival,DFS）及无复发生存时间（Recurrence-free survival,RFS）均不全相等（p<0.001）,肝移植治疗后患者的DFS及RFS优于手术切除及消融治疗（p<0.001、p<0.001）,手术切除及消融治疗后患者的DFS及RFS无区别（p=0.285、p=0.267）。三种治疗相比,在首次治疗的住院花费、时间、术后住院时间上,消融优于手术切除及肝移植,手术切除优于肝移植（所有p<0.001）。在整个治疗流程中,三种治疗的总住院次数、总治疗相关住院次数及总治疗相关住院时间、花费均不同（所有p<0.01）;消融治疗与手术切除相比,患者的住院次数更多（p<0.001）,总治疗花费和住院时间无区别（p=1.000,p=0.156）;肝移植与手术切除及消融相比住院时间及治疗花费仍更高（所有p<0.001）,但治疗肿瘤的住院次数少（两者p<0.01）。肝移植术后并发症比手术切除及消融治疗严重（两者p<0.001）,手术切除与消融治疗相比无区别（p=1.000）。手术切除及消融治疗后肿瘤复发的危险因素有饮酒史、肝炎病毒感染及年龄≥60岁,治疗后死亡的危险因素有年龄≥60岁和较高的Child-Pugh评分。手术切除后行辅助性肝动脉化疗栓塞治疗不改善患者的预后（OS、DFS、RFS均无明显区别,所有p>0.1）。1年内复发的患者累积总生存时间和复发后生存时间均差于1年后复发的患者（两者p<0.005）。结论肝移植治疗早期肝癌的无复发生存优于手术切除及消融治疗,但总生存无区别并且并发症严重、住院时间最长。消融治疗与手术切除相比疗效相似、费用及并发症无区别,但治疗次数多。手术切除后辅助性介入治疗不改善患者预后。高龄、饮酒病史、肝炎病毒感染是早期肝癌患者手术切除和消融治疗后复发的危险因素,高龄、Child-Pugh分级高是患者手术切除和消融治疗后死亡的危险因素,手术切除及消融治疗后1年内复发的患者预后更差。
刘嘉龙[5]（2019）在《腹腔镜肝切除术与射频消融术治疗复发性肝癌的RCT研究（中期总结）》文中提出一、背景肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）,在全球最常见癌症发病率中排名第6,位居全球肿瘤死亡原因第3位。中国是肝癌大国,最新数据显示,HCC全球每年新发病例85.4万,中国46.6万,占全球55%,这意味着,全球新发HCC一半在中国。近年来,无论在手术治疗还是药物治疗方面,都使HCC患者的生存质量有所提高。但是,HCC同时是一种具有高复发倾向的恶性肿瘤,根治性切除后的5年复发率高达70%以上。目前复发性肝癌（Recurrent HCC,RHCC）的治疗策略包括经导管肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE）、分子靶向治疗、免疫治疗等非根治性疗法和再次手术切除、射频消融、肝移植等根治性治疗手段。但由于供体匮乏等原因限制,只有少数RHCC患者有望获得肝移植,绝大部分患者的治疗仍采取手术切除、射频消融等方式。手术切除作为治疗HCC的主要策略,传统开腹肝切除术存在术中出血量较大、围手术期并发症较多、住院时间较长等缺点,而腹腔镜肝切除术在这些指标上优于开腹手术,并且远期结果与开腹手术相当。从2008年路易斯维尔宣言发表到2014年盛冈共识的提出,随着世界各大肝胆外科中心腹腔镜肝切除技术的进步,目前的腹腔镜肝切除术已实现了无手术禁区。研究表明,腹腔镜肝切除术治疗RHCC安全可行、疗效确切。射频消融术是可以达到根治性治疗的另一治疗手段,尤其在复发小肝癌的患者中,与开腹手术相比,可以达到相同的远期疗效,有开腹手术无法比拟的微创、短住院时间、患者满意度高等优点。虽然腹腔镜肝切除术和射频消融术治疗复发性肝癌都可达到较满意的效果,但是与射频消融术比,由于患者既往行肝切除手术,再次手术时不可避免存在腹腔粘连,使腹腔镜肝切除术应用于RHCC治疗时,可能会增加术中并发症的风险。同时,目前虽然射频消融术治疗小肝癌的效果与手术切除相当,但治疗直径较大的复发肿瘤时,与腹腔镜肝切除相比,可能存在病灶损毁不彻底的问题。所以在RHCC治疗方式选择方面,目前还没有定论。国内外在对比腹腔镜肝切除术和射频消融术治疗RHCC疗效的研究中,主要为样本量较少的回顾性研究,或单独探讨了腹腔镜肝切除术和射频消融术治疗复发性肝癌的可行性及短期疗效的描述性研究,尚无两种治疗手段的前瞻性随机对照研究（RCT）,针对RHCC根治性治疗方式的选择仍缺乏基于更高级别循证医学证据的推荐。二、目的本研究旨在通过前瞻性随机对照的方法,对比腹腔镜肝切除术与射频消融术治疗复发性肝癌的围手术期和远期结果,并对影响RHCC患者治疗后总生存期和再次复发的因素,进行初步研究探讨,为RHCC患者手术方式的选择提供更高级别的循证医学证据。三、方法与结果2016年9月至2017年9月在陆军军医大学第一附属医院纳入符合入组标准的RHCC患者。在患者知情同意并决定入组后,由专职人员按随机化入组方案纳入腹腔镜肝切除组（LH）和射频消融组（RFA）。根据在线样本量统计分析系统（www.ncss.com）,按差异性检验方法计算总样本量。本研究获得陆军军医大学第一附属医院伦理委员会批准,伦理批件号:2017科研第（34）号,并在国际临床研究官方网站ClinicalTrails.gov注册,注册号:NCT03313648。本研究获得陆军军医大学第一附属医院重大领域技术创新项目（SWH2016ZDCX2015）支持。以患者行手术时间为时间0点,术后前三个月,每月随访一次,三个月后每三个月随访一次,共随访三年,本中期随访分析随访至术后第二年。通过门诊复查和电话方式进行随访,随访内容:血常规、肝功、甲胎蛋白（AFP）、HBV-DNA定量、脏器声学造影、腹部增强CT或肿瘤特异性磁共振。患者复查时,如在上述影像学检查中确诊有新发肿瘤,则判定为再次复发;若在两年随访期内患者死亡,则术后第一天至死亡日期为生存期。对比分析两组患者围手术期指标和远期结果,应用SPSS 22.0统计软件进行分析。采用W检验进行正态性检验。计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验,分类变量采用X2检验。采用Kaplan-Meier法计算累积生存率和无瘤生存率,通过GraphPad PRISM 7.0a软件绘制生存曲线。单因素分析采用Log-rank法进行检验,筛选有统计学意义的临床因素纳入COX风险回归模型,以逐步向前法进行多因素分析。检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。需观察的术前指标:性别、年龄、是否患乙肝、是否肝硬化、甲胎蛋白（AFP）、Child-Pugh分级、BCLC分期、肝功、血小板（PLT）、复发肿瘤大小、复发肿瘤个数、原发肿瘤个数、原发肿瘤大小等。需观察的术中指标:手术时间、术中出血量、术中输血率、中转开腹率。术后及随访期需观察的指标:术后进食时间、术后下床时间、住院时间、围手术期并发症（腹腔出血、术后发热、术区积液、腹水、胸腔积液）、2年总生存期、2年无瘤生存期、是否死亡、是否再次复发、有无失访等。两组患者围手术期均无切口感染、胆漏、围术期死亡及肝衰竭发生,LH组1例出现术后腹腔出血,行剖腹探查后,原因为肝断面小静脉破裂出血,妥善处理后经恢复顺利出院,3例出现术后发热,（2例为肝断面包裹积液,1例为深静脉导管相关感染引起发热）,8例术后出现腹水,2例出现胸腔积液;RFA组1例出现胸腔积液,1例出现术后发热,1例出现腹水。两组患者围术期并发症比较除腹水外（P<0.05）,其余并发症差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者手术时间LH组（187.822±75.179）min;RFA组（15.890±5.632）min,（P<0.05）。术中失血量LH组（261.600±257.731）ml,RFA组（2.289±2.281）ml,（P<0.05）,住院时间LH组（15.067±4.180）d,RFA组（6.200±2.904）d;（P<0.05）,术后开始进食时间LH组（2.822±0.936）d,RFA组（1.000±0）d,（P<0.05）,术后下床时间LH组（2.978±1.994）d,RFA组（1.022±0.149）d,（P<0.05）,LH组出现3例术中输血患者,RFA组无术中输血,（P>0.05）。RFA组除术后腹水及术中出血指标与腹腔镜肝切除组无统计学差异外,其余围手术期指标优于LH组。两组患者均无中转开腹。将性别、年龄、甲胎蛋白、术前肝功、Child-Pugh分级,是否感染乙肝、复发肿瘤大小、个数、原发肿瘤大小、个数、是否肝硬化、手术方式、病理分化程度等分别纳入单因素分析,结果显示复发肿瘤个数、原发肿瘤个数、病理分化程度是影响患者复发术后总生存期的相关因素;手术方式、甲胎蛋白、复发肿瘤个数、原发肿瘤个数是影响患者术后无瘤生存期的相关因素。多因素分析结果显示:原发及复发肿瘤为多发,病理分化为低分化是影响复发性肝癌患者术后总生存期的独立危险因素;手术方式为射频消融术,甲胎蛋白>200 ug/L是影响复发性肝癌患者术后无瘤生存期的独立危险因素。随访结果经1-24个月随访,中位随访时间为22个月,两组无失访病例,至此中期随访期内LH组再次复发转移23例,RFA组复发转移36例;两组1、2年无瘤生存率,LH组71.1%、48.9%;RFA组26.7%、20.0%;两组差异有统计学意义（P<0.05）。LH组5例出现肝外转移,分别为右侧肾上腺、腹壁、腰椎、肺部、直肠转移,其中2例合并门静脉癌栓;RFA组5例肝外转移,其中2例为肺部转移、1例膈肌转移、1例膈上淋巴结转移、1例腹膜转移。两组1、2年总体生存率分别为,LH组93.3%、91.1%;RFA组88.9%、84.4%,（P>0.05）,差异无统计学意义。四、结论1、中期随访分析结果显示,对于选择性复发性肝癌患者,LH的无瘤生存率优于RFA,而两种术式治疗RHCC的总体生存率无明显统计学差异。2、原发及复发肿瘤数目、病理分化程度是复发性肝癌患者术后总生存期的独立影响因素;手术方式和甲胎蛋白是无瘤生存期的独立影响因素。3、本研究首次通过RCT方法对比研究了LH和RFA治疗复发性肝癌的围手术期指标和远期结果,为RHCC患者治疗方式的选择提供了更高级别的循证医学证据。4、本研究系中期总结,存在病例数较少、单中心、随访时间较短等不足,有待多中心、大样本、RCT、长时间随访为本研究结论提供证据支持。
蒋家云[6]（2019）在《自噬促进肝癌射频消融术后复发的作用及其分子机制研究》文中研究说明研究背景肝细胞癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,其发病率居恶性肿瘤的第六位,死亡率居第三位,严重威胁全世界人民的健康。大部分肝癌患者就诊时已属于中晚期阶段,能真正接受手术切除的比例不足20%。射频消融同手术切除、肝移植一样,已经被公认为肝癌的三大根治性治疗手段之一。近年来,射频消融因其具有微创、恢复快、费用低、安全、可靠、可重复操作、住院时间短等优势,在临床上得到了广泛应用。早期肝癌射频消融治疗的5年总体生存率与手术切除大体相当,但术后复发率较高,这也是影响其临床疗效和预后的重要因素。因此,研究自噬在肝癌射频消融术后复发中的作用及其分子机制,对于减少肝癌射频消融术后复发,改善肝癌射频消融治疗的疗效,具有非常重要的临床意义。大量的研究表明,自噬在肿瘤的发生发展过程中扮演着双重角色。一方面,自噬可清除正常细胞内损伤或衰老的蛋白质和细胞器,抑制肿瘤发生。另一方面,自噬可增强肿瘤细胞对恶劣环境应激的耐受性,促进肿瘤存活。越来越多的研究表明,热应激可在肺癌、宫颈癌细胞中激活自噬,促进肿瘤存活。但热应激能否诱导肝癌细胞发生自噬,以及热应激诱导的自噬在肝癌射频消融术后复发中的作用及其分子机制尚不清楚。本研究在明确肝癌射频消融治疗能诱导自噬发生的基础上,揭示自噬标记物LC3可作为评估RFA术后复发的独立危险因素。体外模拟肝癌射频消融过渡区微环境,证实了热应激能诱导肝癌细胞发生自噬。通过一系列的功能实验验证,阐明了热应激可通过激活ATP-AMPK-mTOR信号通路诱导肝癌细胞发生保护性自噬。抑制自噬,可促进肝癌细胞凋亡增加。研究方法（1）收集陆军军医大学西南医院肝胆外科接受手术切除的肝癌患者的组织样本130例。其中,单纯手术切除100例,射频消融术后复发再次手术切除30例。同时收集5例肝移植供体正常肝组织。取一部分组织冻存于-80℃冰箱中,用于提取组织总蛋白和RNA,另一部分组织标本用4%的多聚甲醛固定,石蜡包埋,组织切片用于免疫组化染色分析。Western blot检测LC3在肝癌细胞和肝癌组织中的表达,免疫组化检测LC3在单纯手术切除和射频消融术后复发再次手术切除肝癌组织中的表达部位和表达强度。（2）采用恒温热水浴模型模拟肝癌RFA过渡区微环境,设置不同温度梯度（37、43、45、47℃）、不同处理时间（0、15、30、45、60min）和热应激后不同检测时间点（0、2、4、8、12、24h）提取细胞总蛋白质进行western blot检测,探索自噬标记物LC3-Ⅱ、p62的表达及动态变化规律,筛选出热水浴处理的最佳温度、处理时间和热应激后最佳检测时间点。肝癌细胞转染自噬双标腺病毒后再进行热应激处理,激光共聚焦显微镜下观察自噬小体和自噬溶酶体的亚细胞定位及数目。透射电镜下观察自噬小体和自噬溶酶体的亚细胞定位及数目。（3）应用氯喹联合热应激处理肝癌细胞,western blot检测自噬标记物LC3-Ⅱ、p62蛋白表达水平的改变,激光共聚焦显微镜下观察自噬小体和自噬溶酶体的亚细胞定位及数目,明确热应激是诱导自噬的发生还是抑制自噬的降解,验证热应激诱导的自噬流是否通畅。（4）应用氯喹联合热应激处理肝癌细胞,CCK-8检测细胞活力的改变,EdU检测细胞增殖活性的改变,流式细胞术检测细胞凋亡率的改变,western blot检测自噬标记物LC3-II、p62及凋亡相关蛋白cleaved Caspase-3、cleaved RAPR表达水平的改变。siRNA干扰自噬相关基因Beclin-1、Atg5后,western blot检测Beclin-1、Atg5表达的改变,验证siRNA的干扰效率。siRNA干扰自噬相关基因Beclin-1、Atg5后联合热应激处理肝癌细胞,流式细胞术检测细胞凋亡率的改变。（5）采用恒温热水浴模拟肝癌RFA过渡区微环境,热应激处理肝癌细胞,ATPlite试剂盒检测ATP浓度的改变,western blot检测AMPK/mTOR信号通路中p-AMPK/AMPK、p-mTOR/mTOR、p-P70S6K/P70S6K、p-4EBP-1/4EBP-1的表达的改变。应用AMPK激活剂AICAR和抑制剂compound C处理肝癌细胞后,western blot检测p-AMPK/AMPK、p-mTOR/mTOR、LC3-II、p62表达的改变。（6）热应激处理肝癌细胞,将处理后的肝癌细胞种植到裸鼠右上肢近腋窝处皮下。将裸鼠随机分成4组:PBS组,CQ组,热应激组和氯喹联合热应激组,每组6只。对照组腹腔注射100μl PBS,实验组按60mg/kg的剂量腹腔注射氯喹PBS溶液100μl,每周3次。每3天记录肿瘤的体积和质量,直到第30天处死裸鼠。解剖并取下皮下肿瘤,记录肿瘤的体积和质量,用4%多聚甲醛固定,石蜡包埋,组织切片用于H&E染色确认肿瘤组织,免疫组化检测LC3、p62、Ki-67、cleaved Caspase-3的亚细胞定位及表达水平。（7）统计学分析方法:所有研究结果均用均数±标准误表示。采用SPSS18.0软件对数据结果进行统计分析和作图。对于呈正态分布的计量资料,两个组之间的差异比较选用Student’s t检验,而多个组之间的差异比较选择单因素方差分析。对于计数资料,选择卡方检验或Fisher确切概率法进行分析。当P<0.05时,认为差异有统计学意义。研究结果（1）LC3在肝癌细胞株中表达水平明显高于正常肝细胞L02,LC3在肝癌组织中呈现明显高表达的特点,过表达率为77.3%（17/22）。免疫组化显示LC3在射频消融术后复发再切除肝癌组织中表达明显高于单纯手术切除的肝癌组织,而p62在射频消融术后复发再切除肝癌组织中表达明显低于单纯手术切除的肝癌组织,且主要位于细胞浆。临床病理参数的相关性分析表明LC3高表达与术后复发密切相关（P<0.05）,而与年龄、性别、HBV感染、Child-Pugh肝功能分级、肝硬化情况、血清AFP水平、肿瘤数目、肿瘤大小、血管侵犯、淋巴结侵犯、肿瘤的分化程度等病理参数无明显相关性。Kaplan-Meier’s分析表明LC3过表达患者较LC3低表达患者5年总体生存期较短,RFA术后复发率较高（P<0.05）。以上结果说明,自噬标记物LC3可作为预测肝癌射频消融术后复发和预后的分子标记物。（2）肝癌细胞SMMC7721和Huh7接受不同温度（37、43、45、47℃）热应激处理1h。随着温度不断升高,LC3-Ⅱ表达增加,而p62表达逐渐减少,说明不同温度的热应激可诱导肝癌细胞发生自噬,且呈现温度依赖性的特点。肝癌细胞SMMC7721和Huh7接受47℃热应激处理不同时间（0、15、30、45、60min）。随着处理时间延长,LC3-Ⅱ表达不断增加,而p62表达逐渐减少,说明热应激处理不同时间均可诱导自噬的发生,且呈现出时间依赖性的特点。肝癌细胞SMMC7721和Huh7转染自噬双标腺病毒HBAD-mRFP-GFP-LC3B后再进行不同温度的热应激处理。激光共聚焦结果显示,绿色斑点的自噬小体和黄色斑点的自噬溶酶体大多位于细胞核周围的细胞浆中,绿色斑点（GFP-LC3）和黄色斑点（mRFP-GFP-LC3）数目均随着温度升高而增加,直观地说明热应激能诱导肝癌细胞发生自噬,呈现温度依赖性的特点。光学显微镜结果表明,热应激处理肝癌细胞SMMC7721和Huh7后出现大量囊状空泡样结构。透射电镜结果证实,热应激处理的肝癌细胞SMMC7721和Huh7中大量增加的囊状空泡样结构为双层膜包裹的自噬小体或自噬溶酶体,平均数目从3增加到20以上（P<0.001）。以上结果表明,亚致死性热应激可诱导肝癌细胞发生自噬,且具有一定的温度依赖性和时间依赖性。47℃热应激处理30min,肝癌细胞SMMC7721和Huh7后,LC3-Ⅱ增加和p62减少均非常显着,且细胞仍保持一定的活力。因此,我们选择47℃热应激处理30min模拟肝癌射频消融过渡区微环境的条件用于开展后续的实验。（3）47℃热应激处理肝癌细胞时间从30min增加至60min时,肝癌细胞SMMC7721和Huh7中LC3-Ⅱ表达进一步增加,而p62表达进一步减少（P<0.001）。47℃热应激30min联合氯喹处理组和47℃热应激30min处理组比较,肝癌细胞SMMC7721和Huh7中LC3-Ⅱ表达进一步增加,而p62表达也进一步增加（P<0.001）。肝癌细胞SMMC7721和Huh7转染自噬双标腺病毒HBAD-mRFP-GFP-LC3B后再进行热应激和氯喹处理,激光共聚焦显微镜下观察并统计分析发现,合并后的荧光图像显示绿色斑点（自噬小体）明显增加,而黄色斑点（自噬溶酶体）增加较少。以上结果表明,亚致死性热应激诱导肝癌细胞内LC3-Ⅱ的蓄积是由于热应激诱导自噬发生引起,而不是抑制自噬的降解过程所致。热应激诱导肝癌细胞发生自噬过程中自噬流是畅通的。（4）氯喹联合热应激处理肝癌细胞SMMC7721和Huh7,CCK-8检测细胞活力结果表明,47℃热应激处理30min可使肝癌细胞SMMC7721和Huh7的活力明显下降,而应用氯喹联合热应激处理,肝癌细胞SMMC7721和Huh7的活力进一步下降,且SMMC7721细胞的活力下降更为明显,差异具有显着统计学差异（P<0.001）。EdU检测细胞的增殖活性结果表明,47℃热应激处理30min可使肝癌细胞SMMC7721和Huh7的增殖活性明显降低,细胞在热应激后增殖几乎停滞。氯喹联合热应激处理,肝癌细胞SMMC7721和Huh7的增殖活性没有进一步地降低。结果表明,氯喹可抑制热应激诱导的自噬,但对细胞增殖活性无明显的影响。流式细胞检测结果表明,47℃热应激处理30min可诱导肝癌SMMC7721和Huh7凋亡增加,用氯喹联合热应激处理肝癌细胞,可使肝癌细胞SMMC7721和Huh7的凋亡率进一步显着增加（P<0.001）。Western blot检测结果表明,47℃热应激处理30min可诱导肝癌SMMC7721和Huh7自噬标记物LC3-II表达增加,p62表达减少,促进凋亡相关蛋白cleaved Caspase-3、cleaved RAPR表达明显增加。氯喹联合热应激处理肝癌细胞SMMC7721和Huh7,自噬标记物LC3-II表达进一步增加,p62表达也增加,而凋亡相关蛋白cleaved Caspase-3、cleaved RAPR表达进一步显着增加。此外,用siRNA干扰实验结果表明,siRNA抑制自噬后,热应激诱导的细胞凋亡率明显增加。以上结果均表明,用氯喹或siRNA干扰Beclin-1、Atg5的表达可抑制热应激诱导肝癌细胞发生的自噬,可使热应激抑制的细胞活力明显降低,主要是通过抑制自噬促进热应激诱导的细胞凋亡增加引起,而对热应激抑制的细胞增殖活性无明显影响。（5）47℃热应激处理肝癌细胞30min,ATPlite检测肝癌细胞SMMC7721和Huh7内ATP浓度时发现,热应激处理使肝癌细胞SMMC7721和Huh7内ATP浓度显着降低,差异具有显着统计学意义（P<0.001）。Western blot检测AMPK/mTOR信号通路中相关蛋白表达表明,p-AMPK表达明显增加,p-mTOR表达明显减少。检测mTOR信号通路下游两个关键蛋白p-P70S6K和p-4E-BP1发现,p-P70S6K表达明显减少,p-4E-BP1表达明显也减少。应用AMPK激活剂阿卡地新AICAR处理肝癌细胞作为阳性对照,western blot结果表明,热应激同AMPK激活剂阿卡地新AICAR一样,促进肝癌细胞SMMC7721和Huh7内p-AMPK表达明显增加,p-mTOR表达明显减少,同时促进自噬标记物LC3-Ⅱ表达增加,p62表达减少。而应用AMPK抑制剂compound C联合热应激处理肝癌细胞后,western blot结果表明p-AMPK表达减少,p-mTOR表达增加,自噬标记物LC3-II表达减少,p62表达增加。以上结果表明,热应激诱导肝癌细胞发生自噬是通过激活ATP-AMPK-mTOR信号通路发挥作用的。（6）裸鼠皮下成瘤实验表明,单纯氯喹处理组和PBS组比较,皮下肿瘤的体积和质量无明显差异。热应激处理组与PBS组比较,皮下肿瘤的生长受到了中等程度的抑制,肿瘤的体积和质量明显减少（P<0.001）。与热应激处理组比较,氯喹联合热应激处理组肿瘤的生长受到了明显的抑制,肿瘤的体积和质量进一步明显减少（P<0.001）。取皮下肿瘤组织,经过脱水、固定和石蜡包埋后进行免疫组织化学分析,H&E染色结果表明,肿瘤的异型性明显,核分裂相增多,核质比明显增加,细胞排列紊乱,呈现典型的肝细胞癌的病理学特点。免疫组化结果表明,热应激处理组LC3表达明显增加,p62表达明显减少,主要分布于细胞浆,说明热应激后肿瘤体内也能激活自噬和自噬流。热应激处理组Ki-67表达明显减少,而cleaved Caspase-3表达明显增加,说明热应激可明显抑制肿瘤的增殖活性,促进肿瘤凋亡明显增加。氯喹联合热应激处理肝癌与单纯热应激处理组比较,LC3表达明显增加,而p62表达也增加,Ki-67表达减少,cleaved Caspase-3表达明显增加（P<0.001）,说明氯喹可在体内抑制热应激诱导的自噬,促进肿瘤凋亡增加。以上结果表明,氯喹可通过抑制自噬的降解过程抑制热应激诱导的自噬,促进肿瘤细胞凋亡明显增加,可在体内增强射频消融等热疗的抗肿瘤效应。研究结论综上所述,自噬标记物LC3在肝癌细胞和肝癌组织中高表达,尤其是射频消融术后复发的肝癌组织中的表达更高。LC3高表达与肝癌射频消融术后复发率呈明显正相关,表明LC3可作为判断肝癌射频消融术后复发和预后的分子靶标。此外,体外模拟肝癌射频性消融过渡区微环境发现,不同温度热应激处理不同时间均可诱导肝癌细胞发生自噬,且具有一定的温度和时间依赖性。氯喹联合热应激处理肝癌细胞证实热应激诱导的肝癌细胞内LC3-Ⅱ的蓄积是由热应激诱导自噬的发生引起,而不是抑制自噬的降解所致。热应激诱导肝癌细胞发生自噬过程中自噬流是畅通的。功能实验研究表明,热应激诱导肝癌细胞发生的自噬对肝癌细胞是保护性的,氯喹或siRNA干扰自噬相关基因Beclin-1、Atg5可抑制热应激诱导的自噬,促进热应激诱导的肝癌细胞凋亡明显增加。体内实验证实,氯喹联合热应激处理肝癌细胞,可抑制热应激诱导的自噬,明显抑制皮下肿瘤的生长,使皮下肿瘤的体积和质量明显减少,促进肿瘤细胞凋亡增加,增强肿瘤热疗的抗肿瘤效应。进一步的分子机制研究表明,热应激诱导肝癌细胞发生自噬主要是通过激活ATP-AMPK-mTOR信号通路发挥作用的。通过该研究,阐明了自噬在肝癌射频消融术后复发中的作用及其分子机制,为减少肝癌RFA术后复发,改善肝癌RFA治疗疗效提供了新的思路和治疗策略。
司安锋[7]（2017）在《肝内胆管癌手术方式选择及复发后再手术治疗和远期疗效》文中提出第一部分肝内胆管癌患者手术方式的选择:倾向性评分匹配法和TNM分期分层分析研究目的:肝切除术是目前治疗肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma,IHCC）患者最重要的治疗方式。然而,解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术治疗IHCC患者的长期预后仍有待确定。研究方法:本研究收集了2006年到2010年在东方肝胆外科医院接受手术治疗的IHCC患者的临床病理资料。共有702例患者符合纳入排除标准,并纳入本研究。其中,319例患者接受了解剖性肝切除术,383例患者接受了非解剖性肝切除术。纳入研究的患者均接受了根治性肝切除,并经术后病理证实为IHCC。肿瘤术后复发和患者总体生存是本研究的主要终点。采用Kaplan-Meier法估计患者术后复发率和总体生存率。采用Log-Rank检验进行生存分布之间差异的比较。应用COX等比例风险回归模型探索影响IHCC患者术后复发和总体生存的独立危险因素。采用倾向性评分匹配法来减少组间差异引起的选择偏倚,第七版TNM分期用来确定解剖性肝切除或非解剖性肝切除术的获益人群。结果:与非解剖性肝切除术相比,解剖性肝切除可以给患者带来更好的长期预后（5年复发率:71.6%vs.83.0%,p<0.001;5年总体生存率:34.7%vs.23.2%,p<0.001）。经过倾向性评分匹配法配对后,两组均含有239例患者,接受解剖性肝切除治疗的患者仍然获得更好的长期预后（5年复发率:73.1%vs.83.0%,p=0.006;5年总体生存率:33.5%vs.23.7%,p=0.010）。多因素分析显示非解剖性肝切除术是总体生存和复发的独立危险因素（风险比:1.386和1.444）。分层分析显示,在TNM I期肿瘤≤5 cm,TNM II期伴有血管侵犯或者TNM II期以上伴有导管周围侵犯,局部肝外侵犯和淋巴结转移的患者中,解剖性肝切除和非解剖性肝切除在长期预后方面没有统计学差异。结论:接受解剖性肝切除治疗的患者可以获得更好的长期预后,特别是对于TNM I期肿瘤>5 cm和TNM II期没有血管侵犯的IHCC患者。第二部分肝内胆管癌复发后再切除治疗的疗效与预后相关因素研究背景:肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma,IHCC）患者接受肝切除术后,肿瘤复发常见。复发性IHCC的有效治疗方式仍然有待研究。本研究目的在于评估复发IHCC患者接受再切除术治疗的安全性和有效性,以及影响预后的相关因素。研究方法:本研究收集了2005年到2013年接受根治性再切除术的72例肝内复发性IHCC患者的临床病理资料。术后肿瘤再复发率,复发后生存（Recurrence-to-death survival,RTDS）和总体生存（Overall survival,OS）是本研究的主要研究终点,并采用Kaplan-Meier法进行估计。组间分布差异采用Log-Rank检验进行比较。采用COX等比例风险回归模型分析影响术后肿瘤再复发,RTDS和OS的独立危险因素。结果:接受再切除术治疗后,手术并发症和死亡率分别为18.1%和1.4%。再切除术后,1年,2年和3年肿瘤再复发率分别是53.2%,80.2%和92.6%;1年,2年和3年RTDS分别是82.9%,53.0%和35.3%;1年,3年和5年OS分别是97.2%,67.0%和41.9%。相比于初次手术后复发时间（Time to recurrence,TTR）≤1年的患者,TTR>1年的患者可以获得更好的1年,2年和3年RTDS（92.5%,61.7%和46.6%vs.70.4%,42.2%和23.0%,P=0.022）。多因素COX等比例风险回归模型分析表明,复发肿瘤直径>3 cm（风险比:2.346;95%可信区间:1.288-4.274）,复发肿瘤多发（2.304;1.049-5.059）,肝硬化（3.165;1.543-6.491）和TTR≤1年（1.872;1.055-3.324）是影响RTDS的独立危险因素。利用RTDS的独立危险因素建立预测RTDS的评分系统。根据评分可以区分为三个亚组（0分,1分和≥2分）,随着评分增加,再复发率升高,RTDS和OS降低。结论:再切除术治疗复发性IHCC是安全的,并且可以使部分病人获得长期预后。以影响RTDS的独立危险因素为基础建立的评分系统可以很好的区分预后。第三部分肝内胆管癌患者肝切除术后远期生存研究背景:肝切除术是肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma,IHCC）患者潜在可治愈的治疗方法,但术后长期预后极差。目前,尚无关于IHCC患者术后10年以上真实生存情况的研究。本研究主要目的是观察IHCC患者术后10年的真实生存情况及生存率,分析影响术后10年生存的特异性危险因素,并分析术后存活10年以上IHCC患者的临床病理特征。研究方法:本研究收集了2003年到2006年接受肝切除术治疗的IHCC患者的临床病理资料。共有251例IHCC患者符合纳入排除标准,并纳入本研究。术后肿瘤复发,总体生存（Overall survival,OS）,IHCC相关死亡和非IHCC相关死亡是本研究的主要研究终点。本研究采用Kaplan-Meier法绘制复发和OS曲线。复发和IHCC相关死亡的累积发生率曲线通过竞争风险分析进行估计和绘制。通过COX等比例风险回归模型分析影响复发和IHCC相关死亡的独立危险因素。结果:共有21例IHCC患者术后生存时间超过10年。5年,7年和10年OS分别为32.3%,22.3%和8.4%。IHCC相关死亡和复发的10年累积发生率分别为80.9%和85.7%。多因素竞争风险分析显示,除了癌胚抗原>10 U/ml,糖类抗原19-9>39U/ml,肿瘤多发,血管浸犯,淋巴结转移和局部肝外侵犯以外,肿瘤直径>5 cm是IHCC相关死亡和复发的独立危险因素（危险比:1.369,1.445）。存活超过10年的IHCC患者具有以下临床病理特征:术后复发时间更晚,伴有更低的血清癌胚抗原,糖类抗原19-9和碱性磷酸酶水平,更少的术中失血,肿瘤单发,直径较小,且无淋巴结转移和局部肝外侵犯。结论:IHCC患者接受肝切除术后长期生存是可能的,大约8.4%的IHCC患者术后OS有望超过10年。肿瘤直径是长期预后的独立危险因素。即使术后经过10年无复发生存期,IHCC患者仍存在复发的可能。因此,IHCC患者接受肝切除术后长期随访是必要的,并且应该是终身的。
周元,蔡鸿宇,徐爱兵,张一心,邵冰峰[8]（2015）在《31例复发性肝癌手术再切除体会》文中指出目的探讨原发性肝癌术后复发行再次切除的手术指征及临床价值。方法回顾性分析2000—2010年我院收治的31例原发性肝癌术后复发并行二次手术病例资料,随访5年总生存率,并绘制生存率曲线。结果 4例行肝左外叶切除,6例右后叶切除,5例行左半肝切除,2例行右半肝切除,13例行肝叶部分切除,1例肝部分切除联合腹壁转移瘤切除。术后病理证实:肝细胞癌19例,胆管细胞癌12例。镜下脉管癌栓7例,肝门部淋巴结转移3例。术后发生肝衰竭1例,肺部感染2例,低蛋白血症11例,除1例患者因术后出血死亡,其余均病情稳定后出院。术后随访29例获得完整资料,1年生存率为72.4%（21/29）,3年生存率为20.7%（6/29）,5年生存率6.9%（2/29）。结论复发性肝癌的再切除应该严格掌握手术指征,手术以局部切除或肝段切除为主,尽量避免切除多余肝组织,复发性肝癌的在切除可明显提高肝癌患者生存率。
马国杰,张建坡,宋双庆,丁兆武[9]（2015）在《原发性肝癌患者术后复发、转移再次手术切除的疗效分析》文中认为目的:探讨原发性肝癌术后患者肝内复发与肝外转移再手术切除的疗效。方法:选取原发性肝癌术后肝内复发与肝外转移再手术患者30例,依据患者实际肿瘤情况选择最佳手术切除法,主要为局部根治性切除、左外叶切除、左右三叶或者半肝切除、亚段术式等,观察其复发率与生存率。结果:所有患者术中无死亡现象,也未出现肝功能衰竭、大出血以及腹腔感染等并发症。随访1年后发现,有9例患者复发,复发率为30.0%,生存率为86.6%。结论:对原发性肝癌术后复发患者需视其具体情况选择再切除术式,同时在行根治性切除术后应做好随访工作,以尽早发现肝内复发与肝外转移现象,尽早治疗,以提高临床疗效与生存率,降低复发率。
白雪莉,梁廷波[10]（2012）在《肝癌术后复发再手术要点》文中认为肝癌术后肝内复发是目前肝癌病人死亡的主要原因,治疗手段包括非手术切除和手术切除。虽然前者的治疗效果在不断地提高,目前仍然认为手术切除是肝癌复发治疗的最有效方法。然而,手术再切除因肝硬化、门静脉高压往往致第一次手术后腹腔粘连严重,曲张静脉多、血管
二、肝癌术后局部复发及肺胃转移再切除1例（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肝癌术后局部复发及肺胃转移再切除1例（论文提纲范文）
（1）肝细胞癌多种治疗方式的联合与对比研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一部分 肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝细胞癌的最佳时间间隔研究 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 第二部分 微波消融和射频消融治疗血管周围原发性肝细胞癌的对比研究 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 第三部分 射频消融和外科再切除治疗复发性肝细胞癌的对比研究 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 第四部分 组氨酸磷酸酶LHPP对原发性肝细胞癌抑制作用的研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 外文论文1 |
| 外文论文2 |
| 外文论文3 |
（2）复发性肝细胞癌相关危险因素分析及单中心外科治疗效果分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 中英文缩略词 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 资料与方法 |
| 第三章 结果 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 第六章 文章的局限性 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（3）局部消融治疗术后单发复发肝细胞癌长期生存研究（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 术前准备 |
| 1.3 消融手术 |
| 1.4 疗效评价 |
| 1.5 随访 |
| 1.6 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 总体疗效 |
| 2.2 生存及预后因素 |
| 2.2.1 总生存时间 |
| 2.2.2 无复发生存时间 |
| 2.3并发症 |
| 3 讨论 |
（4）早期肝癌的疗效及预后的影响因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 数据收集 |
| 1.4 统计分析 |
| 第二部分 结果 |
| 2.1 概述 |
| 2.2 基线资料 |
| 2.3 接受手术切除、肝移植、消融治疗后的生存分析 |
| 2.4 住院治疗期间相关数据比较 |
| 2.5 影响治疗后肿瘤复发及生存的因素的分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 成果 |
| 致谢 |
（5）腹腔镜肝切除术与射频消融术治疗复发性肝癌的RCT研究（中期总结）（论文提纲范文）
| 中英文缩略语对照表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 1.前言 |
| 2.资料与方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 腹腔镜肝切除术治疗复发性肝癌的适应症及疗效 |
| 参考文献 |
| 硕士期间发表文章 |
| 致谢 |
（6）自噬促进肝癌射频消融术后复发的作用及其分子机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| Abstract |
| 摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 自噬标记物LC3在单纯肝切除和射频消融术后复发再切除肝癌组织中的表达及其临床意义 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 自噬促进肝癌射频消融术后复发的作用及其分子机制研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述一 肝癌射频消融治疗的最新研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 自噬在肿瘤发生发展中的作用研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表的论文、获得的奖励 |
| 致谢 |
（7）肝内胆管癌手术方式选择及复发后再手术治疗和远期疗效（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第一部分 肝内胆管癌患者手术治疗方式的选择：倾向性评分匹配法和TNM分期分层分析 |
| 一、引言 |
| 二、病人和方法 |
| 三、研究结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 肝内胆管癌复发后再切除治疗的疗效与预后相关因素 |
| 一、引言 |
| 二、患者和方法 |
| 三、研究结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 肝内胆管癌患者肝切除术后远期生存 |
| 一、引言 |
| 二、患者和方法 |
| 三、研究结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肝内胆管癌的临床分期和治疗 |
| 一、引言 |
| 二、流行病学 |
| 三、临床诊断 |
| 四、肿瘤分期 |
| 五、治疗 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文 |
| 致谢 |
（8）31例复发性肝癌手术再切除体会（论文提纲范文）
| 一、资料与方法 |
| 1.一般资料: |
| 2.治疗方式: |
| 3.统计学方法: |
| 二、结果 |
| 讨论 |
（9）原发性肝癌患者术后复发、转移再次手术切除的疗效分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 手术方法 |
| 1.3 随访 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
（10）肝癌术后复发再手术要点（论文提纲范文）
| 1 肝癌术后复发特点 |
| 2 肝癌术后复发的诊断 |
| 3 肝癌术后复发再手术的适应证 |
| 4 肝癌术后复发再手术技术要点 |
| 4.1 手术方式的选择 |
| 4.2 手术细节及要点 |
| 4.2.1 粘连分离 |
| 4.2.2 肝脏血流控制 |
| 4.2.3 肝断面处理 |
| 5 肝癌术后复发再手术的预后 |
四、肝癌术后局部复发及肺胃转移再切除1例（论文参考文献）
- [1]肝细胞癌多种治疗方式的联合与对比研究[D]. 冯跃民. 山东大学, 2020(10)
- [2]复发性肝细胞癌相关危险因素分析及单中心外科治疗效果分析[D]. 马宗强. 山东大学, 2020(02)
- [3]局部消融治疗术后单发复发肝细胞癌长期生存研究[J]. 史瑶平,池嘉昌,施东华,王涛,崔丹,王智,翟博. 中国实用外科杂志, 2020(06)
- [4]早期肝癌的疗效及预后的影响因素分析[D]. 向波. 南方医科大学, 2020(01)
- [5]腹腔镜肝切除术与射频消融术治疗复发性肝癌的RCT研究（中期总结）[D]. 刘嘉龙. 中国人民解放军陆军军医大学, 2019(03)
- [6]自噬促进肝癌射频消融术后复发的作用及其分子机制研究[D]. 蒋家云. 中国人民解放军陆军军医大学, 2019(03)
- [7]肝内胆管癌手术方式选择及复发后再手术治疗和远期疗效[D]. 司安锋. 第二军医大学, 2017(12)
- [8]31例复发性肝癌手术再切除体会[J]. 周元,蔡鸿宇,徐爱兵,张一心,邵冰峰. 齐齐哈尔医学院学报, 2015(26)
- [9]原发性肝癌患者术后复发、转移再次手术切除的疗效分析[J]. 马国杰,张建坡,宋双庆,丁兆武. 中国民康医学, 2015(04)
- [10]肝癌术后复发再手术要点[J]. 白雪莉,梁廷波. 中国实用外科杂志, 2012(10)
标签：肿瘤论文; 肝癌论文; 细胞自噬论文; 肝癌晚期治疗方法论文; 肝癌介入治疗论文;